84504-69-8
中文名稱
馬來酸伊索拉定
英文名稱
Irsogladine maleate
CAS
84504-69-8
分子式
C13H11Cl2N5O4
MDL 編號
MFCD00873566
分子量
372.16
MOL 文件
84504-69-8.mol
更新日期
2024/10/08 14:44:20
84504-69-8 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
2,4-二氨基-6-(2,5-二氯苯基)-1,3,5-三嗪順丁烯二酸鹽馬來酸伊索拉定
2,4-二氨基-6-(2,5-二氯苯基)-1,3,5-三嗪順丁烯二酸
馬來酸依索拉啶
英文別名
2,4-diamino-6-(2,5-dichlorophenyl)-1,3,5-triazine maleate2,4-diamino-6-(2,5-dichlorophenyl)-s-triazinemaleate
2,4-diamino-6-(2,5-dichlorophenyl)-s-triazinmaleate
3,5-triazine-2,4-diamine,6-(2,5-dichlorophenyl)-(z)-2-butenedioate(1:1)
gaslon
mn-1695
Irsogladin maleate
Gaslon N
Gasroil
Inomarl
Irgas
所屬類別
原料藥：抗酸及胃黏膜保護藥物理化學性質(zhì)
外觀性狀白色或類白色結(jié)晶性粉末。
熔點181-182°C
儲存條件Inert atmosphere,Room Temperature
溶解度DMF:30.0(Max Conc. mg/mL);80.61(Max Conc. mM)
DMSO:30.0(Max Conc. mg/mL);80.61(Max Conc. mM)
DMSO:PBS (pH 7.2) (1:3):0.25(Max Conc. mg/mL);0.67(Max Conc. mM)
DMSO:30.0(Max Conc. mg/mL);80.61(Max Conc. mM)
DMSO:PBS (pH 7.2) (1:3):0.25(Max Conc. mg/mL);0.67(Max Conc. mM)
水溶解性不溶于水
形態(tài)白色結(jié)晶性粉末。
顏色白色到近乎白色
Merck5102
CAS 數(shù)據(jù)庫84504-69-8(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險性描述H361
RTECS號XY5930000
海關(guān)編碼2933.69.6050
毒性LD50 in male, female mice, rats (mg/kg): 6035, 5697, 3898, 2917 orally; 2841, 3216, 1600, 1524 s.c.; 775, 1006, 558, 545 i.p. (Ueda, 1984 p 474)
常見問題列表
藥理作用
在眾多胃粘膜保護劑中,它具有獨特的作用機制,即通過增加胃粘膜內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷含量,強化胃粘膜上皮細胞的聯(lián)結(jié),穩(wěn)定胃粘膜細胞而發(fā)揮細胞防御作用。同時它還能增加正常胃粘膜和潰瘍邊緣粘膜的血流量從而促進粘膜的再生。藥代動力學
健康成人口服本品4mg后從消化道迅速吸收,給藥后3.5h達峰值154ng/ml。血中消除半衰期約150h。連續(xù)給藥試驗未見蓄積性異常。尿中代謝物以本品的間羥基化合物為主,其他尚有對羥基化合物及N-氧化物。這些代謝物的藥理作用、毒性與原藥相比未見顯著減弱。健康成人口服本品4mg,80h后,約給藥量的7%從尿中排泄,其中原藥約占20%。大鼠經(jīng)口給予14C本品,2h后組織內(nèi)放射濃度達峰值,以肝、腎、腎上腺及胃中濃度為高。96h內(nèi)平均尿中排泄29%,糞中63%。概述
馬來酸伊索拉定是由日本新藥株式會社研制開發(fā)成功的一種新型氨基三嗪類抗?jié)兯? 1989 年首次上市, 具有療效好, 劑量小, 毒性低, 不良反應(yīng)少等優(yōu)點；是目前唯一的日服一次的胃粘膜保護劑。本藥是促進胃粘膜上皮再生的新型防御機能增強劑, 也是促進胃潰瘍組織修復(fù)的根治性藥物, 在目前眾多抗消化性潰瘍藥物中, 以 H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑占主導(dǎo)地位, 它們都是通過強有力的抑制胃酸分泌而迅速改善潰瘍引起的各種癥狀, 但作用過快, 故易引起組織修復(fù)不平緩, 潰瘍易復(fù)發(fā)的問題, 而本藥通過增加胃部血流量, 以促進粘膜再生而發(fā)揮抗?jié)冏饔? 并可克服復(fù)發(fā)率高這一缺點；H2受體拮抗劑及質(zhì)子泵抑制劑可使?jié)冊缙谥斡? 本藥可用于 H2受體拮抗劑及質(zhì)子泵抑制劑后的維持療法, 是防止?jié)儚?fù)發(fā)的有效藥物, 與質(zhì)子泵抑制劑合用(奧美拉唑), 可以預(yù)防胃癌的發(fā)生, 提高治療效果； 如果本藥與枸櫞酸鉍鉀或抗菌藥等對幽門螺旋桿菌有抑制殺滅作用的藥物聯(lián)合應(yīng)用治療胃炎、胃潰瘍則具有更好療效。因此，本藥極具推廣價值,有很好的臨床應(yīng)用前景。理化性質(zhì)
本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；熔點 181-182°C；沸點：552.2°C制備方法
1.以 2, 4-二氯 -6-( 2, 5-二氯苯基 ) -1, 3, 5-三嗪為原料經(jīng)高溫、高壓氨解。2.以 2, 5-二氯苯甲酸或其衍生物酯、酰胺、酸酐或酰氯為原料與 雙縮胍 反應(yīng) , 收率 分別 為 23% 、 27% 、58% 、 68% 、 43%。
3.以 2, 5-二氯苯腈為原料與雙氰胺縮合得伊索拉定 ( 1′) ,再經(jīng)與馬來酸成鹽得馬來酸伊索拉定，縮合反應(yīng)較溫和 , 收率89%。
4.以 2, 5-二氯甲苯為原料經(jīng) 氧化、氰 化、環(huán)合、成鹽得馬來酸伊索拉定, 總收率35.4%。
5.以 2, 5-二氯苯胺( 3) 為原料 ,經(jīng)重氮化和Sandm ey er反應(yīng)得2, 5-二氯苯腈 ( 2) ,再與雙氰胺環(huán)合得馬來酸伊索拉定的鹽基 ( 1′) ,不經(jīng)精制 ,即與馬來酸成鹽得馬來酸伊索拉定(1),收率較高 ,總收率為 48. 6%
合成路線見圖1
圖1為馬來酸伊索拉定的合成路線
其操作步驟如下：將 2, 5-二氯苯胺 懸浮于水及濃鹽酸 ( 40m l)中 ,于- 5℃ ,滴加亞硝酸鈉 ( 14g )的水 ( 40m l)溶液 ,于5℃以下反應(yīng) 1 h,濾去不溶物 ,以 10% 碳酸氫鈉 ( 60 ml)中和得重氮鹽溶液備用。另取氯化亞銅 ( 50g , 0. 5 mol )溶于水( 70 ml)中 ,滴加氰化鈉 ( 62 g )的水 ( 120 ml )溶液 ,生成白色氰化銅懸浮物。 加苯 ( 200m l ) ,冷卻至 8℃加入上述制得的重氮鹽溶液 ,室溫攪拌反應(yīng) 2h。 分取苯層 ,水 ( 100ml× 2)洗 ,蒸干 ,得粗品 ( 30 g ) ,用乙醇重結(jié)晶得2, 5-二氯苯腈 ( 2)；將 2, 5-二氯苯腈 ( 2)( 37 g, 0. 22 mol)和雙氰胺 ( 27 g,0. 32 m ol)溶于乙二醇單甲醚 ( 154 m l)中 ,加入氫氧化鉀 ( 2. 7g, 0. 048 mo l) ,加熱回流 5h。 冷卻后攪拌下倒入水 ( 760m l)中 ,析出結(jié)晶 ,過濾 ,水洗至中性 ,干燥得粗品伊索拉定 ( 3)將 3粗品 ( 55 g, 0. 214 mol)和馬來酸( 30 g , 0. 258 m ol)溶于二 烷 ( 1000 ml )中 ,100℃加熱反應(yīng) 1h。 放冷 ,析出沉淀 ,過濾 ,干燥 ,得粗品 ( 81g )。用 30倍量 95% 乙醇 (含0. 5% 馬來酸 ) 重結(jié)晶 , 得馬來酸伊索拉定 ( 1)。
6.以廉價的對二氯苯為起始原料, 經(jīng)?；?2, 5-二氯苯乙酮 , 溴仿反應(yīng)制得 2,5-二氯苯甲酸 ,克服了用高錳酸鉀氧化2 , 5-二氯甲苯制備 2 , 5-二氯苯甲酸產(chǎn)生大量二氧化錳廢料的弊病;改用羥丙基甲醚為溶劑,避免了有毒溶劑二氧六環(huán)在藥品中的殘留以及對環(huán)境的污染 。 合成路線見圖2
圖2為馬來酸伊索拉定的合成路線
其操作步驟如下：取對二氯苯和無水三氯化鋁加入反應(yīng)瓶中, 室溫下滴加氯乙酰，加熱至 150℃, 攪拌反應(yīng)1 h , 冷卻 , 傾入 100 m L 冰水中 , 分出有機層 , 水層用氯仿提取,有機層合并干燥 。蒸去有機溶劑,剩余液減壓蒸餾, 收集 152 ～ 154℃/1.3 kPa 餾分,得淺黃色油狀液體 2 , 5-二氯苯乙酮(3)；將氫氧化鈉溶入水中,冷卻至 0～ 5℃, 滴加液溴，再滴加 2,5-二氯苯乙酮，滴畢, 室溫反應(yīng) 2 h 。分去溴仿層 ,水層用鹽酸調(diào) pH 值至3 , 過濾 , 水洗 , 干燥得淺黃色固體 , 乙醇重結(jié)晶 , 得白色結(jié)晶2 , 5-二氯苯甲酸(4)；取 2,5-二氯苯甲酸，對甲基苯磺酰胺和五氯化磷加入反應(yīng)瓶中 , 攪拌均勻后加熱至220 ℃反應(yīng) 1 h 。 冷卻后 , 加入熱水 100 m L , 過濾 ,水洗 ,干燥得黃色固體, 乙醇重結(jié)晶, 得白色結(jié)晶2 , 5-二氯芐腈(5)；取2 ,5-二氯芐腈， 氰基胍和氫氧化鉀加入反應(yīng)瓶中 , 加入羥丙基甲醚 100 mL ,加熱回流3 h , 冷卻 , 傾入 300 mL 水中 , 過濾 , 水洗 , 干燥得淡黃色固體, 乙醇重結(jié)晶得白色結(jié)晶伊索拉定(6)；將伊 索拉定和馬 來酸溶于羥丙基甲醚 200 m L , 加熱回流1 h ,冷卻,過濾,水洗, 干燥得淡黃色固體 ,乙醇重結(jié)晶得白色結(jié)晶馬來酸伊索拉定(1)。
藥理作用
在眾多胃粘膜保護劑中 , 它具有獨特的作用機制, 即通過增加胃粘膜內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷含量, 強化胃粘膜上皮細胞的聯(lián)結(jié), 穩(wěn)定胃粘膜細胞而發(fā)揮細胞防御作用。 同時它還能增加正常胃粘膜和潰瘍邊緣粘膜的血流量從而促進粘膜的再生。本品預(yù)處理可防止大鼠由胃內(nèi)注入0.2mol/ L 鹽酸誘發(fā)的胃粘膜上皮剝離脫落, 抑制細胞間間隙的擴大;抑制大鼠由口服無水乙醇引起的胃粘膜損傷, 胃粘膜上皮細胞的剝離脫落;抑制 0.2mol/ L 鹽酸、乙醇等對胃粘膜有害的物質(zhì)透入胃粘膜內(nèi)。 本品能影響大鼠前列腺素、還原型谷胱甘肽及粘液糖蛋白在胃粘膜內(nèi)的含量, 對水浸應(yīng)激性潰瘍(大鼠)、組胺潰瘍(小鼠及大鼠)、阿司匹林潰瘍(大鼠)、急性實驗潰瘍及醋酸胃潰瘍(大鼠)、電灼潰瘍(犬)以及慢性實驗潰瘍, 在 1～10mg/ kg 低劑量時仍顯示有抗?jié)冃в?。 在生理鹽水灌胃的大鼠實驗中, 未見本品對基礎(chǔ)分泌及刺激酸分泌的影響。 本品還能增加犬酸潰瘍邊緣粘膜血流量及正常大鼠胃粘膜的血流量。還能改善犬由去甲腎上腺素及消炎痛等引起的胃粘膜血流量降低。 未見抗原性, 誘變性及依賴性。
藥代動力學
健康成人口服本品 4mg 后從消化道迅速吸收, 給藥后 3.5h 達峰值 154ng/ml。 血中消除半衰期約 150h。 連續(xù)給藥試驗未見蓄積性異常。 尿中代謝物以本品的間羥基化合物為主, 其他尚有對羥基化合物及 N-氧化物。 這些代謝物的藥理作用、毒性與原藥相比未見顯著減弱。 健康成人口服本品 4mg, 80h 后, 約給藥量的 7%從尿中排泄, 其中原藥約占20%。 大鼠經(jīng)口給予14C 本品 , 2h 后組織內(nèi)放射濃度達峰值, 以肝、腎、腎上腺及胃中濃度為高。96h 內(nèi)平均尿中排泄 29 %, 糞中 63%。臨床應(yīng)用
1.胃炎的治療馬來酸伊索拉定在正常劑量下, 對胃酸分泌無影響。 因此非常適合胃炎的治療。
2.胃潰瘍的治療
多數(shù)胃潰瘍患者胃酸分泌在正常范圍內(nèi), 其發(fā)病的主要機制是粘膜的防御力削弱, 而不是胃酸分泌過多。 因而胃粘膜保護劑是一類重要的抗?jié)兯幬铩?其中馬來酸伊索拉定是一種非常好的胃粘膜保護劑 , 具有良好的抗?jié)冃Ч? 并廣泛應(yīng)用于臨床。
(1)胃酸分泌在正常范圍內(nèi)的胃潰瘍 ：單用馬來酸伊索拉定治療, 胃潰瘍患者 497 例，qd, 4mg/ 次,給藥 8周, 內(nèi)鏡檢治率為 63%(311/ 497 例), 潰瘍縮小有 93%(460/497 例)。 中等以上改善率為 74%(406/ 546 例), 輕度 以上 改善 率為 88%(481/546例)。
(2)胃酸分泌過多引起的胃潰瘍 ：目前臨床上對這類胃潰瘍治療主要用 H2受體拮抗劑, 質(zhì)子泵抑制劑或普通的粘膜保護劑。 但潰瘍愈合后一年內(nèi)的復(fù)發(fā)率高達 60～ 80%, 為了克服上述缺點, 目前采取的較好方法是 H2受體拮抗劑與馬來酸伊索拉定聯(lián)合用藥。
(3)胃粘膜直接損傷引起的胃潰瘍：:對于長期服用非甾體抗炎藥, 過度飲酒, 暴飲暴食等因素導(dǎo)致的胃粘膜損傷引起的胃潰瘍, 服用本品可達到治愈的目的。
3.預(yù)防胃癌的發(fā)生和抑制癌細胞生長
治療胃潰瘍時, 質(zhì)子泵抑制劑(如奧美拉唑)與馬來酸伊索拉定聯(lián)合用藥, 既可增強治療效果, 又可防止奧美拉唑引起的副作用(如引起胃癌), 具有較好的療效。
4.抗血管生成(Anti -ang iogenesis)藥物
日本的 Nipponshinyaku 公司最近研究發(fā)現(xiàn)馬來酸伊索拉定是目前唯一具有抑制血管生成的藥物。 目前此類抗血管生成藥物在進行臨床試驗階段。
注意事項
1.出現(xiàn)皮疹不良反應(yīng)時，應(yīng)停藥。2.老年患者應(yīng)從小劑量(2mg/日)開始，根據(jù)反應(yīng)情況適當調(diào)整劑量。 不良反應(yīng) 常見不良反應(yīng)為:有時出現(xiàn)便秘、惡心、嘔吐等癥狀。 有時出現(xiàn) SGOT 、SGPT 、AL -T 、LDH 值輕度上升。 偶發(fā)皮疹, 應(yīng)暫停給藥。 有時出現(xiàn)胸部壓迫感。
不良反應(yīng)
常見不良反應(yīng)為:有時出現(xiàn)便秘、惡心、嘔吐等癥狀。 有時出現(xiàn) SGOT 、SGPT 、AL -T 、LDH 值輕度上升。 偶發(fā)皮疹, 應(yīng)暫停給藥。 有時出現(xiàn)胸部壓迫感。有關(guān)馬來酸伊索拉定的概述、理化性質(zhì)、制備方法、藥理作用、藥代動力學、不良反應(yīng)等是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。（2015-11-2）