84504-69-8
中文名稱(chēng)
馬來(lái)酸伊索拉定
英文名稱(chēng)
Irsogladine maleate
CAS
84504-69-8
分子式
C13H11Cl2N5O4
MDL 編號(hào)
MFCD00873566
分子量
372.16
MOL 文件
84504-69-8.mol
更新日期
2025/01/09 09:22:22
84504-69-8 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
2,4-二氨基-6-(2,5-二氯苯基)-1,3,5-三嗪順丁烯二酸鹽馬來(lái)酸伊索拉定
2,4-二氨基-6-(2,5-二氯苯基)-1,3,5-三嗪順丁烯二酸
馬來(lái)酸依索拉啶
英文別名
2,4-diamino-6-(2,5-dichlorophenyl)-1,3,5-triazine maleate2,4-diamino-6-(2,5-dichlorophenyl)-s-triazinemaleate
2,4-diamino-6-(2,5-dichlorophenyl)-s-triazinmaleate
3,5-triazine-2,4-diamine,6-(2,5-dichlorophenyl)-(z)-2-butenedioate(1:1)
gaslon
mn-1695
Irsogladin maleate
Gaslon N
Gasroil
Inomarl
Irgas
所屬類(lèi)別
原料藥：抗酸及胃黏膜保護(hù)藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末。
熔點(diǎn)181-182°C
儲(chǔ)存條件Inert atmosphere,Room Temperature
溶解度DMF:30.0(Max Conc. mg/mL);80.61(Max Conc. mM)
DMSO:30.0(Max Conc. mg/mL);80.61(Max Conc. mM)
DMSO:PBS (pH 7.2) (1:3):0.25(Max Conc. mg/mL);0.67(Max Conc. mM)
DMSO:30.0(Max Conc. mg/mL);80.61(Max Conc. mM)
DMSO:PBS (pH 7.2) (1:3):0.25(Max Conc. mg/mL);0.67(Max Conc. mM)
水溶解性不溶于水
形態(tài)白色結(jié)晶性粉末。
顏色白色到近乎白色
Merck5102
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)84504-69-8(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險(xiǎn)性描述H361
防范說(shuō)明P201-P202-P281-P308+P313-P405-P501
RTECS號(hào)XY5930000
海關(guān)編碼2933.69.6050
毒性LD50 in male, female mice, rats (mg/kg): 6035, 5697, 3898, 2917 orally; 2841, 3216, 1600, 1524 s.c.; 775, 1006, 558, 545 i.p. (Ueda, 1984 p 474)
常見(jiàn)問(wèn)題列表
藥理作用
在眾多胃粘膜保護(hù)劑中,它具有獨(dú)特的作用機(jī)制,即通過(guò)增加胃粘膜內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷含量,強(qiáng)化胃粘膜上皮細(xì)胞的聯(lián)結(jié),穩(wěn)定胃粘膜細(xì)胞而發(fā)揮細(xì)胞防御作用。同時(shí)它還能增加正常胃粘膜和潰瘍邊緣粘膜的血流量從而促進(jìn)粘膜的再生。藥代動(dòng)力學(xué)
健康成人口服本品4mg后從消化道迅速吸收,給藥后3.5h達(dá)峰值154ng/ml。血中消除半衰期約150h。連續(xù)給藥試驗(yàn)未見(jiàn)蓄積性異常。尿中代謝物以本品的間羥基化合物為主,其他尚有對(duì)羥基化合物及N-氧化物。這些代謝物的藥理作用、毒性與原藥相比未見(jiàn)顯著減弱。健康成人口服本品4mg,80h后,約給藥量的7%從尿中排泄,其中原藥約占20%。大鼠經(jīng)口給予14C本品,2h后組織內(nèi)放射濃度達(dá)峰值,以肝、腎、腎上腺及胃中濃度為高。96h內(nèi)平均尿中排泄29%,糞中63%。概述
馬來(lái)酸伊索拉定是由日本新藥株式會(huì)社研制開(kāi)發(fā)成功的一種新型氨基三嗪類(lèi)抗?jié)兯? 1989 年首次上市, 具有療效好, 劑量小, 毒性低, 不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)；是目前唯一的日服一次的胃粘膜保護(hù)劑。本藥是促進(jìn)胃粘膜上皮再生的新型防御機(jī)能增強(qiáng)劑, 也是促進(jìn)胃潰瘍組織修復(fù)的根治性藥物, 在目前眾多抗消化性潰瘍藥物中, 以 H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑占主導(dǎo)地位, 它們都是通過(guò)強(qiáng)有力的抑制胃酸分泌而迅速改善潰瘍引起的各種癥狀, 但作用過(guò)快, 故易引起組織修復(fù)不平緩, 潰瘍易復(fù)發(fā)的問(wèn)題, 而本藥通過(guò)增加胃部血流量, 以促進(jìn)粘膜再生而發(fā)揮抗?jié)冏饔? 并可克服復(fù)發(fā)率高這一缺點(diǎn)；H2受體拮抗劑及質(zhì)子泵抑制劑可使?jié)冊(cè)缙谥斡? 本藥可用于 H2受體拮抗劑及質(zhì)子泵抑制劑后的維持療法, 是防止?jié)儚?fù)發(fā)的有效藥物, 與質(zhì)子泵抑制劑合用(奧美拉唑), 可以預(yù)防胃癌的發(fā)生, 提高治療效果； 如果本藥與枸櫞酸鉍鉀或抗菌藥等對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌有抑制殺滅作用的藥物聯(lián)合應(yīng)用治療胃炎、胃潰瘍則具有更好療效。因此，本藥極具推廣價(jià)值,有很好的臨床應(yīng)用前景。理化性質(zhì)
本品為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末；熔點(diǎn) 181-182°C；沸點(diǎn)：552.2°C制備方法
1.以 2, 4-二氯 -6-( 2, 5-二氯苯基 ) -1, 3, 5-三嗪為原料經(jīng)高溫、高壓氨解。2.以 2, 5-二氯苯甲酸或其衍生物酯、酰胺、酸酐或酰氯為原料與 雙縮胍 反應(yīng) , 收率 分別 為 23% 、 27% 、58% 、 68% 、 43%。
3.以 2, 5-二氯苯腈為原料與雙氰胺縮合得伊索拉定 ( 1′) ,再經(jīng)與馬來(lái)酸成鹽得馬來(lái)酸伊索拉定，縮合反應(yīng)較溫和 , 收率89%。
4.以 2, 5-二氯甲苯為原料經(jīng) 氧化、氰 化、環(huán)合、成鹽得馬來(lái)酸伊索拉定, 總收率35.4%。
5.以 2, 5-二氯苯胺( 3) 為原料 ,經(jīng)重氮化和Sandm ey er反應(yīng)得2, 5-二氯苯腈 ( 2) ,再與雙氰胺環(huán)合得馬來(lái)酸伊索拉定的鹽基 ( 1′) ,不經(jīng)精制 ,即與馬來(lái)酸成鹽得馬來(lái)酸伊索拉定(1),收率較高 ,總收率為 48. 6%
合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1
圖1為馬來(lái)酸伊索拉定的合成路線(xiàn)
其操作步驟如下：將 2, 5-二氯苯胺 懸浮于水及濃鹽酸 ( 40m l)中 ,于- 5℃ ,滴加亞硝酸鈉 ( 14g )的水 ( 40m l)溶液 ,于5℃以下反應(yīng) 1 h,濾去不溶物 ,以 10% 碳酸氫鈉 ( 60 ml)中和得重氮鹽溶液備用。另取氯化亞銅 ( 50g , 0. 5 mol )溶于水( 70 ml)中 ,滴加氰化鈉 ( 62 g )的水 ( 120 ml )溶液 ,生成白色氰化銅懸浮物。 加苯 ( 200m l ) ,冷卻至 8℃加入上述制得的重氮鹽溶液 ,室溫?cái)嚢璺磻?yīng) 2h。 分取苯層 ,水 ( 100ml× 2)洗 ,蒸干 ,得粗品 ( 30 g ) ,用乙醇重結(jié)晶得2, 5-二氯苯腈 ( 2)；將 2, 5-二氯苯腈 ( 2)( 37 g, 0. 22 mol)和雙氰胺 ( 27 g,0. 32 m ol)溶于乙二醇單甲醚 ( 154 m l)中 ,加入氫氧化鉀 ( 2. 7g, 0. 048 mo l) ,加熱回流 5h。 冷卻后攪拌下倒入水 ( 760m l)中 ,析出結(jié)晶 ,過(guò)濾 ,水洗至中性 ,干燥得粗品伊索拉定 ( 3)將 3粗品 ( 55 g, 0. 214 mol)和馬來(lái)酸( 30 g , 0. 258 m ol)溶于二 烷 ( 1000 ml )中 ,100℃加熱反應(yīng) 1h。 放冷 ,析出沉淀 ,過(guò)濾 ,干燥 ,得粗品 ( 81g )。用 30倍量 95% 乙醇 (含0. 5% 馬來(lái)酸 ) 重結(jié)晶 , 得馬來(lái)酸伊索拉定 ( 1)。
6.以廉價(jià)的對(duì)二氯苯為起始原料, 經(jīng)?；?2, 5-二氯苯乙酮 , 溴仿反應(yīng)制得 2,5-二氯苯甲酸 ,克服了用高錳酸鉀氧化2 , 5-二氯甲苯制備 2 , 5-二氯苯甲酸產(chǎn)生大量二氧化錳廢料的弊病;改用羥丙基甲醚為溶劑,避免了有毒溶劑二氧六環(huán)在藥品中的殘留以及對(duì)環(huán)境的污染 。 合成路線(xiàn)見(jiàn)圖2
圖2為馬來(lái)酸伊索拉定的合成路線(xiàn)
其操作步驟如下：取對(duì)二氯苯和無(wú)水三氯化鋁加入反應(yīng)瓶中, 室溫下滴加氯乙酰，加熱至 150℃, 攪拌反應(yīng)1 h , 冷卻 , 傾入 100 m L 冰水中 , 分出有機(jī)層 , 水層用氯仿提取,有機(jī)層合并干燥 。蒸去有機(jī)溶劑,剩余液減壓蒸餾, 收集 152 ～ 154℃/1.3 kPa 餾分,得淺黃色油狀液體 2 , 5-二氯苯乙酮(3)；將氫氧化鈉溶入水中,冷卻至 0～ 5℃, 滴加液溴，再滴加 2,5-二氯苯乙酮，滴畢, 室溫反應(yīng) 2 h 。分去溴仿層 ,水層用鹽酸調(diào) pH 值至3 , 過(guò)濾 , 水洗 , 干燥得淺黃色固體 , 乙醇重結(jié)晶 , 得白色結(jié)晶2 , 5-二氯苯甲酸(4)；取 2,5-二氯苯甲酸，對(duì)甲基苯磺酰胺和五氯化磷加入反應(yīng)瓶中 , 攪拌均勻后加熱至220 ℃反應(yīng) 1 h 。 冷卻后 , 加入熱水 100 m L , 過(guò)濾 ,水洗 ,干燥得黃色固體, 乙醇重結(jié)晶, 得白色結(jié)晶2 , 5-二氯芐腈(5)；取2 ,5-二氯芐腈， 氰基胍和氫氧化鉀加入反應(yīng)瓶中 , 加入羥丙基甲醚 100 mL ,加熱回流3 h , 冷卻 , 傾入 300 mL 水中 , 過(guò)濾 , 水洗 , 干燥得淡黃色固體, 乙醇重結(jié)晶得白色結(jié)晶伊索拉定(6)；將伊 索拉定和馬 來(lái)酸溶于羥丙基甲醚 200 m L , 加熱回流1 h ,冷卻,過(guò)濾,水洗, 干燥得淡黃色固體 ,乙醇重結(jié)晶得白色結(jié)晶馬來(lái)酸伊索拉定(1)。
藥理作用
在眾多胃粘膜保護(hù)劑中 , 它具有獨(dú)特的作用機(jī)制, 即通過(guò)增加胃粘膜內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷含量, 強(qiáng)化胃粘膜上皮細(xì)胞的聯(lián)結(jié), 穩(wěn)定胃粘膜細(xì)胞而發(fā)揮細(xì)胞防御作用。 同時(shí)它還能增加正常胃粘膜和潰瘍邊緣粘膜的血流量從而促進(jìn)粘膜的再生。本品預(yù)處理可防止大鼠由胃內(nèi)注入0.2mol/ L 鹽酸誘發(fā)的胃粘膜上皮剝離脫落, 抑制細(xì)胞間間隙的擴(kuò)大;抑制大鼠由口服無(wú)水乙醇引起的胃粘膜損傷, 胃粘膜上皮細(xì)胞的剝離脫落;抑制 0.2mol/ L 鹽酸、乙醇等對(duì)胃粘膜有害的物質(zhì)透入胃粘膜內(nèi)。 本品能影響大鼠前列腺素、還原型谷胱甘肽及粘液糖蛋白在胃粘膜內(nèi)的含量, 對(duì)水浸應(yīng)激性潰瘍(大鼠)、組胺潰瘍(小鼠及大鼠)、阿司匹林潰瘍(大鼠)、急性實(shí)驗(yàn)潰瘍及醋酸胃潰瘍(大鼠)、電灼潰瘍(犬)以及慢性實(shí)驗(yàn)潰瘍, 在 1～10mg/ kg 低劑量時(shí)仍顯示有抗?jié)冃в?。 在生理鹽水灌胃的大鼠實(shí)驗(yàn)中, 未見(jiàn)本品對(duì)基礎(chǔ)分泌及刺激酸分泌的影響。 本品還能增加犬酸潰瘍邊緣粘膜血流量及正常大鼠胃粘膜的血流量。還能改善犬由去甲腎上腺素及消炎痛等引起的胃粘膜血流量降低。 未見(jiàn)抗原性, 誘變性及依賴(lài)性。
藥代動(dòng)力學(xué)
健康成人口服本品 4mg 后從消化道迅速吸收, 給藥后 3.5h 達(dá)峰值 154ng/ml。 血中消除半衰期約 150h。 連續(xù)給藥試驗(yàn)未見(jiàn)蓄積性異常。 尿中代謝物以本品的間羥基化合物為主, 其他尚有對(duì)羥基化合物及 N-氧化物。 這些代謝物的藥理作用、毒性與原藥相比未見(jiàn)顯著減弱。 健康成人口服本品 4mg, 80h 后, 約給藥量的 7%從尿中排泄, 其中原藥約占20%。 大鼠經(jīng)口給予14C 本品 , 2h 后組織內(nèi)放射濃度達(dá)峰值, 以肝、腎、腎上腺及胃中濃度為高。96h 內(nèi)平均尿中排泄 29 %, 糞中 63%。臨床應(yīng)用
1.胃炎的治療馬來(lái)酸伊索拉定在正常劑量下, 對(duì)胃酸分泌無(wú)影響。 因此非常適合胃炎的治療。
2.胃潰瘍的治療
多數(shù)胃潰瘍患者胃酸分泌在正常范圍內(nèi), 其發(fā)病的主要機(jī)制是粘膜的防御力削弱, 而不是胃酸分泌過(guò)多。 因而胃粘膜保護(hù)劑是一類(lèi)重要的抗?jié)兯幬铩?其中馬來(lái)酸伊索拉定是一種非常好的胃粘膜保護(hù)劑 , 具有良好的抗?jié)冃Ч? 并廣泛應(yīng)用于臨床。
(1)胃酸分泌在正常范圍內(nèi)的胃潰瘍 ：?jiǎn)斡民R來(lái)酸伊索拉定治療, 胃潰瘍患者 497 例，qd, 4mg/ 次,給藥 8周, 內(nèi)鏡檢治率為 63%(311/ 497 例), 潰瘍縮小有 93%(460/497 例)。 中等以上改善率為 74%(406/ 546 例), 輕度 以上 改善 率為 88%(481/546例)。
(2)胃酸分泌過(guò)多引起的胃潰瘍 ：目前臨床上對(duì)這類(lèi)胃潰瘍治療主要用 H2受體拮抗劑, 質(zhì)子泵抑制劑或普通的粘膜保護(hù)劑。 但潰瘍愈合后一年內(nèi)的復(fù)發(fā)率高達(dá) 60～ 80%, 為了克服上述缺點(diǎn), 目前采取的較好方法是 H2受體拮抗劑與馬來(lái)酸伊索拉定聯(lián)合用藥。
(3)胃粘膜直接損傷引起的胃潰瘍：:對(duì)于長(zhǎng)期服用非甾體抗炎藥, 過(guò)度飲酒, 暴飲暴食等因素導(dǎo)致的胃粘膜損傷引起的胃潰瘍, 服用本品可達(dá)到治愈的目的。
3.預(yù)防胃癌的發(fā)生和抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)
治療胃潰瘍時(shí), 質(zhì)子泵抑制劑(如奧美拉唑)與馬來(lái)酸伊索拉定聯(lián)合用藥, 既可增強(qiáng)治療效果, 又可防止奧美拉唑引起的副作用(如引起胃癌), 具有較好的療效。
4.抗血管生成(Anti -ang iogenesis)藥物
日本的 Nipponshinyaku 公司最近研究發(fā)現(xiàn)馬來(lái)酸伊索拉定是目前唯一具有抑制血管生成的藥物。 目前此類(lèi)抗血管生成藥物在進(jìn)行臨床試驗(yàn)階段。
注意事項(xiàng)
1.出現(xiàn)皮疹不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)停藥。2.老年患者應(yīng)從小劑量(2mg/日)開(kāi)始，根據(jù)反應(yīng)情況適當(dāng)調(diào)整劑量。 不良反應(yīng) 常見(jiàn)不良反應(yīng)為:有時(shí)出現(xiàn)便秘、惡心、嘔吐等癥狀。 有時(shí)出現(xiàn) SGOT 、SGPT 、AL -T 、LDH 值輕度上升。 偶發(fā)皮疹, 應(yīng)暫停給藥。 有時(shí)出現(xiàn)胸部壓迫感。
不良反應(yīng)
常見(jiàn)不良反應(yīng)為:有時(shí)出現(xiàn)便秘、惡心、嘔吐等癥狀。 有時(shí)出現(xiàn) SGOT 、SGPT 、AL -T 、LDH 值輕度上升。 偶發(fā)皮疹, 應(yīng)暫停給藥。 有時(shí)出現(xiàn)胸部壓迫感。有關(guān)馬來(lái)酸伊索拉定的概述、理化性質(zhì)、制備方法、藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)、不良反應(yīng)等是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。（2015-11-2）