26328-04-1
中文名稱
馬來(lái)酸桂哌齊特
英文名稱
Cinepazide maleate
CAS
26328-04-1
EINECS 編號(hào)
247-613-1
分子式
C26H35N3O9
MDL 編號(hào)
MFCD01320526
分子量
533.57
MOL 文件
26328-04-1.mol
更新日期
2024/10/23 12:24:44
26328-04-1 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
(E)-1-{4-[(3,4,5’-三甲氧基肉桂?；?]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶順丁烯二鹽酸馬來(lái)酸桂哌齊特
1-[(1-吡咯烷甲酰)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪順丁烯二酸鹽
馬來(lái)酸桂哌奇特
英文別名
CINEPAZIDE MALEATE1-((1-pyrrolidinylcarbonyl)methyl)-4-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl)piperazinem
1-(4-((3’,4’,5’-trimethoxycinnamoyl)-1-piperazinyl)acetyl)pyrrolidinemaleate
4-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl)-1-(1-pyrrolidinyl)carbonylmethylpiperazinemale
brendil
maleatedecinepazide
md67350
piperazine,1-((1-pyrrolidinylcarbonyl)methyl)-4-(3’,4’,5’-trimethoxycinnamoyl)
vasodistal
1-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)-4-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acryloyl]piperazine monomaleate
piperazine, 1-((1-pyrrolidinylcarbonyl)methyl)-4-(3',4',5'-trimethoxycinnamoyl) 1-((1-pyrrolidinylcarbonyl)methyl)-4-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl)piperazi ne m 1-(4-((3',4',5'-trimethoxycinnamoyl)-1-piperazinyl)acetyl)pyrrolidine maleate 4-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl)-1-(1-pyrrolidinyl)carbonylmethylpiperazine male brendil
1-[(1-Pyrrolidinylcarbonyl)methyl]-4-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl)piperazine maleate
DD-3357
所屬類別
原料藥：防治心絞痛藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)135°
儲(chǔ)存條件Inert atmosphere,2-8°C
溶解度可溶于DMSO（少許）、甲醇（少許）
形態(tài)固體
顏色米白色
Merck14,2291
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)26328-04-1(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險(xiǎn)性描述H302-H315-H320-H335
防范說(shuō)明P264-P270-P301+P312-P330
海關(guān)編碼2933.59.5300
毒性LD50 in mice, rats (mg/kg): 1000, 1310 orally; 617, 414 i.v. (Pourrias)
應(yīng)用領(lǐng)域
用途一
1.腦血管疾?。耗X動(dòng)脈硬化、一過(guò)性腦缺血、腦血栓、腦栓塞、腦出血及腦外傷后遺癥。2.心血管疾病，用于動(dòng)脈硬化、心絞痛，心肌梗塞患者應(yīng)配合相關(guān)藥物治療。3.眼底血管性疾病、缺血所致耳蝸前庭功能失調(diào)、突發(fā)性耳聾、耳鳴。4.糖尿病引起的微循環(huán)障礙（糖尿病足、糖尿病視網(wǎng)膜病變等）。5.其它外周血管性疾病:血栓閉塞性脈管炎、動(dòng)脈炎、雷諾氏病、下肢動(dòng)脈粥樣硬化等。常見問題列表
背景及概述
腦梗死是指局部腦組織包括神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和血管由于血液供應(yīng)缺乏而發(fā)生的壞死，其根本原因是供應(yīng)腦部血液的顱外或顱內(nèi)動(dòng)脈中發(fā)生閉塞性病變而未能獲得及時(shí)、充分的側(cè)支循環(huán)，使局部腦組織的代謝需要與可能得到的血液供應(yīng)之間發(fā)生超過(guò)一定限度的供不應(yīng)求現(xiàn)象所致，恢復(fù)腦梗死患者的神經(jīng)功能是治療的主要目的。馬來(lái)酸桂哌齊特可較好地?cái)U(kuò)張血管，防止血管痙攣，有明顯改善動(dòng)脈供血的作用。馬來(lái)酸桂哌齊特（Cinepazide maleate）是由法國(guó) Sanofi-Aventis公司開發(fā)并于 1974 年首先于法國(guó)上市，1980年在西班牙上市，2002年在中國(guó)上市。馬來(lái)酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過(guò)阻止Ca2+跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴(kuò)張，從而緩解血管痙攣，降低血管阻力，增加血流量。此外，馬來(lái)酸桂哌齊特還能增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷酸腺苷（c AMP）的作用，降低氧耗；抑制c AMP 磷酸二酯酶，使cAMP數(shù)量增加；提高紅細(xì)胞的柔韌性、 變形性及通過(guò)毛細(xì)血管的能力，降低血液的黏性，改善微循環(huán)；提高腦血流量，改善細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)、能量代謝及抗缺血缺氧能力，保護(hù)腦細(xì)胞功能；抑制血小板凝聚，減少氧自由基產(chǎn)生，減少中性粒細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的趨化，提高紅細(xì)胞的韌性和變形能力，并降低血液黏度，從而改善微循環(huán)灌注。臨床上馬來(lái)酸桂哌齊特主要應(yīng)用于心腦血管疾病的治療，尤其適用于腦動(dòng)脈硬化、短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成、腦栓塞、腦出血后遺癥和腦外傷后遺癥。而且對(duì)心血管疾病和外周血管疾病具有一定療效。據(jù)中國(guó)化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)信息部分析報(bào)告顯示，2009年樣本醫(yī)院馬來(lái)酸桂哌齊特用藥達(dá)到3.85億元，同比上一年增長(zhǎng)了17.04%。
藥理作用
腺苷增效作用：馬來(lái)酸桂哌齊特具有獨(dú)特的腺苷增效作用，其通過(guò)阻滯細(xì)胞對(duì)腺苷重吸收及抑制腺苷脫氨酶活性,阻滯腺苷失活過(guò)程，延緩腺苷的代謝過(guò)程，從而提高病變局部?jī)?nèi)源性腺苷的濃度，增強(qiáng)內(nèi)源性腺苷的生物學(xué)作用。擴(kuò)血管作用：馬來(lái)酸桂哌齊特具有弱鈣離子阻滯作用，可拮抗鈣離子超載，顯著擴(kuò)張血管，對(duì)冠狀動(dòng)脈、腦血管及外周血管有良好的解痙和擴(kuò)張作用。
改善血液流變學(xué)：馬來(lái)酸桂哌齊特可以抑制血小板凝聚，減少氧自由基產(chǎn)生，減少中性粒細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的趨化作用，增加細(xì)胞的韌性和變形能力，并降低血液黏度，從而改善微循環(huán)灌注。
合成路線
路線1：以氯乙酰氯為原料與四氫吡咯反應(yīng)制備 N-( 2-氯乙酰基) 四氫吡咯（1）；以 (E) -3,4,5-三甲氧基肉桂酸為原料，與特戊酰氯反應(yīng)制備混合酸酐，然后與哌嗪反應(yīng)制備 (E)-1-(3,4,5-三甲氧基) 肉桂酰基哌嗪（2）；中間體1與中間體2反應(yīng)制備桂哌齊特游離堿3，最后在乙醇中與馬來(lái)酸成鹽得目標(biāo)產(chǎn)物，該路線比較適合工業(yè)化生產(chǎn)，具體反應(yīng)過(guò)程如下：
路線2：以 四氫吡咯為原料，先與氯乙酰氯成酰胺，再與哌嗪發(fā)生取代反應(yīng)制得中間體[ (1-四氫吡咯基)甲基] 哌嗪（2）；化合物2 與氯乙酰氯和三苯基膦反應(yīng)，經(jīng)異丙醇重結(jié)晶得到穩(wěn)定的有機(jī)鹽（3）；化合物3與3,4,5-三甲氧基苯甲醛發(fā)生Wittig反應(yīng)，再與馬來(lái)酸成鹽得目標(biāo)化合物馬來(lái)酸桂哌齊特（1）。總收率為52.3%；用乙醇-丁酮重結(jié)晶，再用丁酮重結(jié)晶可得到馬來(lái)酸桂哌齊特的穩(wěn)定晶型。具體反應(yīng)過(guò)程如下：
藥代動(dòng)力學(xué)
馬來(lái)酸桂派齊特口服給藥后吸收迅速，約 30～45min 可最大血藥濃度3.6～8.3mg/mL。人靜脈注射、肌肉注射、口服后血漿藥物t1/2分別為30、60、75min， 尿藥t1/2為100～120min。在體內(nèi)分布廣泛，以腎、肝、甲狀腺等臟器含量較高，主要經(jīng)肝臟代謝（可轉(zhuǎn)化為不同程度的去甲基代謝物），并從尿中以原形排泄，正常人口服200或400mg，在24h內(nèi)尿藥排泄率約為口服劑量的50 %～70%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，本品口服后在體內(nèi)分布廣泛。臨床應(yīng)用
- 心血管疾病：通過(guò)有創(chuàng)性的導(dǎo)管檢查觀察馬來(lái)酸桂哌齊特對(duì)急性心肌梗死（AMI）并充血性心力衰竭患者（CHF）的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，45 例AMI并CHF 患者分為2 組（治療組25例、對(duì)照組 20 例）。用 Swan-Ganz 導(dǎo)管檢測(cè)應(yīng)用馬來(lái)酸桂哌齊特前、后的血流動(dòng)力學(xué)變化，在急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后2h 靜脈滴注馬來(lái)酸桂哌齊特，結(jié)論為馬來(lái)酸桂哌齊特對(duì)AMI并CHF 患者的血流動(dòng)力學(xué)有改善作用；用馬來(lái)酸桂哌齊特 320mg/d對(duì)30例穩(wěn)定型勞力性心絞痛患者治療3wk，終末作運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)和動(dòng)態(tài)心電圖復(fù)查，并與同等選擇條件的安慰劑組作對(duì)比觀察，結(jié)果顯示，馬來(lái)酸桂哌齊特可在一定程度上降低血壓，明顯減少心絞痛發(fā)作頻率，提高患者對(duì)運(yùn)動(dòng)的耐受性；觀察 90 例心腦血管病患者應(yīng)用克林澳后的治療效果，治療組 46 例，對(duì)照組 44例，治療方法為 2 組入院后均用抗凝劑、硝酸鹽類等口服藥，治療組再用克林澳240mg 加入10%葡萄糖250mL中靜脈滴注，1次/d，14d為一個(gè)療程，對(duì)照組則用葛根素0.4g 加入10%葡萄糖 250mL中靜脈滴注，1次/d，連用14d，結(jié)果治療組對(duì)心絞痛緩解總有效率達(dá) 93%，對(duì)頭暈、 頭痛、記憶力下降患者總有效率達(dá)90%；用克林澳治療糖尿病合并心絞痛，表明每日靜脈滴注克林澳 320mg可以明顯改善患者的血流動(dòng)力學(xué)，增加運(yùn)動(dòng)耐受性， 降低心絞痛發(fā)作次數(shù)。
- 神經(jīng)內(nèi)科：用馬來(lái)酸桂哌齊特注射液治療急性腦梗死，其中治療組 22 例，給予 320mg 克林澳，加入5 %葡萄糖或0.9 %氯化鈉 500mL中靜脈滴注，每日1次，連用14d ，對(duì)照組23例，給予丹參滅菌粉末 400mg，治療期間 2 組均不用鈣離子拮抗藥及其它腦血管擴(kuò)張劑、腦代謝改善藥，結(jié)果表明克林澳治療組總有效率達(dá) 90.9%，對(duì)照組總有效率為 82.5%，2 組比較治療組優(yōu)于對(duì)照組；觀察馬來(lái)酸桂哌齊特治療急性腦梗死的臨床療效及對(duì)血液流變學(xué)的影響，用馬來(lái)酸桂哌齊特注射液為治療組（36 例），燈盞細(xì)辛注射液為對(duì)照組（34 例），結(jié)果表明馬來(lái)酸桂哌齊特治療急性腦梗死有顯著療效，并通過(guò)降低血黏度而預(yù)防腦梗死的發(fā)生和發(fā)展；用克林澳治療腦梗死63 例，觀察到克林澳對(duì)急性腦梗死患者的神經(jīng)功能恢復(fù)有很好的療效，總顯效率為 87.3 %，在用藥時(shí)間上24h以內(nèi)用藥的患者總顯效率為90.5 %，而12h 以內(nèi)用藥的患者總顯效率達(dá)100 %，提示早期應(yīng)用克林澳對(duì)患者具有滿意的臨床療效。馬來(lái)酸桂哌齊特在缺血性腦血管病中還具有其他作用，應(yīng)用馬來(lái)酸桂哌齊特240mg/d（連用 10d），治療 60例缺血性腦血管病，觀察患者的認(rèn)知功能，有良好的效果。
- 神經(jīng)外科：應(yīng)用馬來(lái)酸桂哌齊特注射液治療30 例急性中重型顱腦損傷 。 治療組給予馬來(lái)酸桂哌齊特 160mg 加入5 % 葡萄糖注射液 500m L，1 次/d，靜脈滴注，連用 10d，對(duì)照組常規(guī)給予脫水、激素等相應(yīng)處理，結(jié)果治療組與對(duì)照組比較，10d 內(nèi)轉(zhuǎn)清醒率、經(jīng)顱多普勒超聲示腦血管痙攣，傷后10d C T示傷灶腦水腫體積及預(yù)后良好率均有顯著性差異，表明馬來(lái)酸桂哌齊特能改善急性中重型顱腦損傷后腦血管痙攣，減輕傷灶腦水腫體積，提高患者的清醒率和預(yù)后良好率；將40 例急性顱腦損傷患者隨機(jī)分為馬來(lái)酸桂哌齊特治療組和胞二磷膽堿對(duì)照組，每組 20 例，根據(jù)意識(shí)覺醒時(shí)間、格拉斯哥昏迷（GCS）評(píng)分、TCD 監(jiān)測(cè)腦血流、腦脊液測(cè)壓、腦水腫情況以及格拉斯哥預(yù)后（GOS）評(píng)分等，比較 2 組患者病情恢復(fù)情況，結(jié)果顯示與胞二磷膽堿對(duì)照組相比，馬來(lái)酸桂哌齊特能有效縮短患者意識(shí)覺醒時(shí)間，用藥后 10d 內(nèi)患者轉(zhuǎn)清醒率明顯提高，2 組GCS評(píng)分相比具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療結(jié)束后，隨訪 3mo，GOS 評(píng)估結(jié)果顯示馬來(lái)酸桂哌齊特治療組患者致殘率及死亡率明顯降低，患者生活質(zhì)量有較大改善， 95% 患者可以生活自理，能正常工作，癲癇及其他不良事件發(fā)生率低，并顯示在腦外傷康復(fù)過(guò)程中，早期應(yīng)用馬來(lái)酸桂哌齊特可及時(shí)緩解CVS，減輕腦水腫程度，保證腦細(xì)胞功能盡快恢復(fù)。
- 糖尿病及外周血管病：用克林澳治療糖尿病及外周血管病變，方法為治療組 70 例用克林澳 160mg 加入0.9 % 氯化鈉 250mL中靜脈滴注，對(duì)照組 72 例用川芎嗪 160mg 加入0.9 %氯化鈉500mL中靜脈滴注，均每日1次，2wk為一個(gè)療程，結(jié)果治療組總有效率為97.1%，對(duì)照組總有效率為 77.8%，顯效率有顯著性差異；通過(guò)臨床觀察馬來(lái)酸桂哌齊特治療糖尿病神經(jīng)病變的療效，得出結(jié)論馬來(lái)酸桂哌齊特能改善糖尿病神經(jīng)病變的病情，其方法為病例選擇為診斷明確的 2 型糖尿病并神經(jīng)病變患者 30 例，給予 320mg 馬來(lái)酸桂哌齊特加0.9% 氯化鈉 100～250m L中靜脈滴注，1 次/d，14d為一個(gè)療程，用藥后患者的自覺癥狀和體癥及神經(jīng)傳導(dǎo)速度均有明顯改善。
- 耳鼻喉科：應(yīng)用馬來(lái)酸桂哌齊特注射液治療突發(fā)性耳聾患者60 例，其中治療組馬來(lái)酸桂派齊特320mg加入0.9 %氯化鈉注射液300mL中靜脈滴注，同時(shí)輔以吸氧及地塞米松15mg 靜脈滴注，3d 后逐漸減量，1次/d，10d 為一個(gè)療程；對(duì)照組給予低分子右旋糖酐500mL、復(fù)方丹參注射液 16mL靜脈滴注，吸氧時(shí)間和流量以及地塞米松用量均同治療組，1次/d，10d 為一個(gè)療程，結(jié)果表明馬來(lái)酸桂哌齊特對(duì)突發(fā)性耳聾的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，對(duì)伴有眩暈、耳鳴的患者經(jīng)該藥治療后，眩暈、耳鳴多能好轉(zhuǎn)。將豚鼠分為馬來(lái)酸桂哌齊特組、生理鹽水組，分別注射后15min行白噪聲，暴露 60min/d，連續(xù) 9d，并在暴露后不同時(shí)間（1、3、5、7、9d）分別測(cè)試聽腦干反應(yīng)，并用掃描電鏡觀察耳蝸毛細(xì)胞的結(jié)構(gòu)變化，結(jié)果顯示：1）生理鹽水組耳蝸內(nèi)、外毛細(xì)胞均有聽毛紊亂、融合及損失，馬來(lái)酸桂哌齊特組耳蝸病變比生理鹽水組輕，聽毛僅有輕微傾倒、融合現(xiàn)象；2）無(wú)論任何時(shí)段馬來(lái)酸桂哌齊特組豚鼠聽腦干反應(yīng)閥移小于生理鹽水組；3）馬來(lái)酸桂哌齊特組豚鼠在噪聲暴露后第 7 天聽腦干反應(yīng)閾值已接近正常（（9.18±3. 47）、（6. 93±3. 24）dB，P > 0. 05），而生理鹽水組豚鼠在噪聲暴露后第 9 天聽腦干反應(yīng)閾值與正常組相比仍有顯著性差異（（16.84±3.78）、（7.82±3.01）dB， P <0.05），結(jié)論馬來(lái)酸桂哌齊特能夠減輕噪聲對(duì)耳蝸毛細(xì)胞的損害，對(duì)噪聲性聽力損傷具有明顯的保護(hù)作用。
- 眼科：對(duì) 30 例（30只眼）視網(wǎng)膜脫離行鞏膜扣帶術(shù)后給予馬來(lái)酸桂哌齊特治療，觀察其對(duì)術(shù)后早期眼的血供效果。治療組靜脈滴注馬來(lái)酸桂哌齊特 160mg/d-1，共14d；對(duì)照組靜脈滴注5 % 葡萄糖注射液 250mg/d，共14d，分別于用藥前后應(yīng)用彩色多普勒成像（CDI）準(zhǔn)確獲取患者的眼動(dòng)脈（OA）、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈（CRA）的收縮期峰值流速（Vmax）、舒張末期流速（Vmin）及阻力指數(shù)（RI）。結(jié)果顯示治療組與對(duì)照組比較，治療組的OA 的Vmax 增加，RI 降低；CRA的 RI降低，表明馬來(lái)酸桂哌齊特可在一定程度上改善鞏膜扣帶術(shù)后眼的血供。
- 其他：研究表明使用克林澳治療脊髓損傷手術(shù)患者具有較好的保護(hù)脊髓神經(jīng)組織、減輕水腫、提高脊髓供血的作用。將克林澳用于血管吻合術(shù)后患者也取得了術(shù)后血管危象發(fā)生少、肢體存活率高、功能恢復(fù)良好的滿意效果，但因研究病例數(shù)較少，未見相關(guān)報(bào)道，尚需進(jìn)一步深入研究。
規(guī)格
注射液：2ml：80mg用法用量
一次4支，溶于500ml10%的葡萄糖或生理鹽水中，靜脈滴注，速度為100ml/h；一日1次。不良反應(yīng)
給突發(fā)性耳聾患者給予馬來(lái)酸桂哌齊特注射液 320mg加入氯化鈉注射液 250 mL中靜滴，滴速46滴/ min。靜滴 6 min時(shí)，患者感全身皮膚發(fā)熱，瘙癢， 前胸及頸前可見散在的、高出皮面、大小不等、 壓之褪色的皮疹，可見抓痕，考慮為過(guò)敏，即刻停用此藥。給予氯化鈉注射液250 mL 靜滴，地塞米松2mg滴入，10 min后，上述癥狀緩解，皮疹逐漸消退。本品偶見消化系統(tǒng)不適、頭痛、 失眠、皮疹等不良反應(yīng)。注意事項(xiàng)
1. 馬來(lái)酸桂哌齊特應(yīng)用于臨床治療過(guò)程中時(shí)，應(yīng)注意血液學(xué)的觀察。2. 服本藥期間，考慮臨床效果及副作用的程度再慎重決定，給藥1-2周后，若未見效果可停止服用。
3. 有白血球減少癥狀病史的人禁用。
禁忌
1.腦內(nèi)出血后止血不完全者（止血困難的人）禁用。2.白血球減少者禁用。
3.服用本品造成白血球減少史的患者及對(duì)本品過(guò)敏的患者禁用。
孕婦及哺乳期婦女用藥
對(duì)哺乳和懷孕的大鼠研究發(fā)現(xiàn)，該藥在乳汁中有明顯的分泌，并有少量藥物可透過(guò)胎盤。故孕婦 、 哺乳期婦女慎用。主要參考資料
[1] 李英鐵等. 馬來(lái)酸桂哌齊特合成工藝的改進(jìn). 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào). 2009,26(2):116-118.[2] 馮國(guó)龍等. 馬來(lái)酸桂哌齊特的研究進(jìn)展.河北化工.2011,34(8):23-24.
[3] 盧芳芳等. 馬來(lái)酸桂哌齊特治療腦梗死的研究進(jìn)展與評(píng)價(jià). 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào).2009,6(27):7-8.
[4] 張曉霞等. 馬來(lái)酸桂哌齊特的藥理作用及臨床應(yīng)用研究. 中國(guó)藥房.2007,18 (26): 2060-2062
[5] 王紹杰等. 馬來(lái)酸桂哌齊特的合成. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志.2010,20(4):278-281.
[6] 馬來(lái)酸桂哌齊特注射液說(shuō)明書.
[7] 趙麗晶等. 馬來(lái)酸桂哌齊特的藥理作用及臨床應(yīng)用. 吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào). 2010,31(5):296-299