196597-26-9
中文名稱
雷美替胺
英文名稱
Ramelteon
CAS
196597-26-9
分子式
C16H21NO2
MDL 編號
MFCD08067736
分子量
259.34
MOL 文件
196597-26-9.mol
更新日期
2024/10/30 11:28:59
196597-26-9 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
雷美替胺瑞美替昂
(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺
英文別名
RAMELTEONrac N-[-[(8S)-1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl]ethyl]propanamide
rac Ramelteon
rac Rozerem
TAK-375
RAMELTEON(FORR&DONLY)
(S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno-[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamide
N-[-[(8S)-1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-β]furan-8-yl]ethyl]propanamide
Ramelteon (approx. 90% S)
Rozerem
rac N-[-[(8S)-1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-β]furan-8-yl]ethyl]propanamide
N-[-[(8S)-1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl]ethyl]propanamide
所屬類別
生物化工：MT Receptor 激動劑物理化學(xué)性質(zhì)
熔點113-1150C
比旋光度D20 -57.8° (c = 1.004 in chloroform)
沸點455.3±24.0 °C(Predicted)
密度1.119±0.06 g/cm3(Predicted)
閃點2℃
儲存條件Sealed in dry,Store in freezer, under -20°C
溶解度可溶于二甲基亞砜，乙醇，甲醇，
酸度系數(shù)(pKa)16.37±0.46(Predicted)
形態(tài)固體
顏色Crystalline
InChIInChI=1S/C16H21NO2/c1-2-15(18)17-9-7-12-4-3-11-5-6-14-13(16(11)12)8-10-19-14/h5-6,12H,2-4,7-10H2,1H3,(H,17,18)/t12-/m0/s1
InChIKeyYLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N
SMILESC(NCC[C@H]1C2=C3CCOC3=CC=C2CC1)(=O)CC
CAS 數(shù)據(jù)庫196597-26-9(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險性描述H302
防范說明P301+P312+P330
危險品標志F,Xn
危險類別碼11-20/21/22-36
安全說明16-36/37
危險品運輸編號UN 1648 3 / PGII
WGK Germany2
海關(guān)編碼2932.99.7000
毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)196597-26-9(Hazardous Substances Data)
常見問題列表
概述
雷美替胺(也譯為拉米替隆，ramelteon)，商品名：Rozerem，化學(xué)名(S)-N-[2-(1,6,7,8- 四氫 -2H- 茚并 -[5,4-b]呋喃 -8- 基)乙基]丙酰胺，2005年9月獲 FDA 批準在美國上市，商品名為 Rozerem，可用于治療難以入睡型失眠癥，對慢性失眠和短期失眠也有確切療效。本品能選擇性激動褪黑激素 1 型受體和 2 型受體(MT1、MT2)，增加慢波睡眠(SWS)和快動眼睡眠(REW)，從而減少失眠。雷美替胺是首個沒有列為特殊管制的非成癮失眠癥治療藥物。作用機制
雷美替胺為褪黑激素受體激動劑，與褪黑激素MT1和MT2受體有較高的親和力，對MT1和MT2受體呈特異性完全激動作用，而不與MT3受體作用。此外，它不與GABA受體復(fù)合物等神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合，在一定的范圍內(nèi)也不干擾多數(shù)酶的活性，因此，能避免與GABA藥物相關(guān)的注意力分散(可能導(dǎo)致車禍、跌倒骨折等)以及藥物成癮和依賴性。其主要代謝物M一Ⅱ的總量是母體的20一100倍，但活性較低，與MT1和MT2受體的親和力分別約為母體的1/5和1/10。與原形藥物相比，其藥理活性降低約17—25倍。本品其他代謝物無活性。適應(yīng)癥
1．慢性失眠2項隨機雙盲試驗考察本品對慢性失眠的作用。年齡18-64歲，患有慢性失眠的患者分為平行服用單劑量本品或安慰劑兩組，持續(xù)35d，測定多導(dǎo)睡眠圖(PSG)。結(jié)果與安慰劑組相比，本品各測定時間點的睡眠潛伏期都有所縮短。另一項3周期的交叉試驗，年齡大于65歲并有慢性失眠史的患者，口服本品或安慰劑，結(jié)果與安慰劑相比，本品測定時間點的睡眠潛伏期也都有所縮短。說明對慢性失眠的療效肯定。2．短暫失眠癥一項隨機雙盲平行對照試驗考察了該藥物對短暫失眠癥的首夜效應(yīng)，健康成人受試者服用本品后測定其PSG。結(jié)果表明，與安慰劑相比，本品8mg即可縮短睡眠潛伏期。表明其對短期失眠療效確切。
不良反應(yīng)
1．常見不良反應(yīng)1. 包括頭暈、頭痛、嗜睡、疲勞、失眠加重、抑郁、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、胃腸道反應(yīng)、味覺改變、上呼吸道感染、過敏反應(yīng)等，且發(fā)生率和程度均較低，與安慰劑組相似，無嚴重不良反應(yīng)。
現(xiàn)已明確，本品對成年人生殖系統(tǒng)激素水平有影響，如降低睪丸素水平和提高催乳素水平，但對青少年人群生殖系統(tǒng)的影響尚不清楚。若出現(xiàn)無法解釋的月經(jīng)不調(diào)、乳漏，性欲下降或生殖問題，應(yīng)考慮測定睪丸素水平和催乳素水平。
2．三致反應(yīng)在SD大鼠中進行的致癌研究表明，本品劑量>250mg/kg/d時，雄鼠肝腺瘤和良性Leydig細胞瘤的發(fā)生率與劑量有關(guān)。劑量>60mg/kg/時，雌鼠肝腺瘤的發(fā)生隨劑量增加，良性Leydig細胞瘤的發(fā)生率也隨之增大，劑量在1000mg/kg/d時雄雌性鼠均會發(fā)生肝癌。嚙齒類動物使用非基因毒性藥物引起的Leydig細胞瘤，與睪丸素水平降低并伴黃體激素釋放的補償性增加相關(guān)，其中黃體激素刺激Leydig細胞增生。大鼠研究表明，日給藥劑量250-1000mg/kg/d，持續(xù)4周，將導(dǎo)致血漿黃體激素水平升高。但嚙齒動物發(fā)生腫瘤的用藥濃度遠遠高于本品在人類最大推薦劑量(MRHD)時的平均血漿濃度，且大鼠Leydig細胞對黃體激素的反應(yīng)比人體Leydig細胞更敏感。嚙齒動物肝瘤和Leydig細胞瘤與人體腫瘤的相關(guān)性尚不清楚。
艾姆斯實驗、在鼠淋巴瘤TK+/-細胞系進行的體外哺乳動物細胞基因突變實驗、大鼠肝細胞體內(nèi)/體外未排序DNA合成實驗以及大小鼠體內(nèi)微核實驗均表明：本品無基因毒性。在大鼠肺細胞S9代謝活性存在情況下，本品在染色體畸變實驗中呈現(xiàn)陽性。
在再產(chǎn)卵和胚胎發(fā)育早期給予SD大鼠口服本品，劑量達到600mg/kg/d對雌鼠和雄鼠的交配和排卵無影響。當雌鼠的用藥劑量≥60mg·kg～·d叫時，出現(xiàn)不規(guī)律的發(fā)情期，生殖細胞數(shù)降低，活胚胎數(shù)量減少。當劑量達到600mg/kg/d。時，黃體數(shù)量下降。持續(xù)7周給雄鼠劑量600mg/kg/d。時，對雄鼠的精子質(zhì)量無影響，對于受精卵或胚胎也無影響。鑒于以上研究，雌鼠劑量為20mg/kg/d，雄鼠劑量為600mg/kg/d時，對于生殖終點沒有影響。研究顯示：本品劑量高于人體最高推薦劑量的197倍(以mg/m2為單位)才會顯示出一定的致畸作用。但尚未獲得本品在懷孕婦女中的研究數(shù)據(jù)，故應(yīng)慎用。
藥物相互作用
1．肝藥酶激動劑/抑制劑對本品代謝的影響強CYPlA2酶抑制劑氟伏沙明100mgbid，連續(xù)服用3d，隨后單劑量服用本品16mg，可使本品的Cmax和AUC。分別增加約70倍和190倍。服用強CYP3A4酶抑制劑酮康唑200mg，bid，d4予本品16mg，結(jié)果本品的AUC。和Cmax與單用藥相比，分別增加了84%和36%。強CYP2C9酶抑制劑氟康唑能使單劑量服用本品16mg的AUC。和Cmax分別增加約150%。強CYP酶誘導(dǎo)劑利福平600mg，qd，持續(xù)11d，隨后單劑量服用本品32mg，結(jié)果本品及其代謝物M-Ⅱ的AUC。和Cmax平均降低80%。因此，本品與其代謝酶的激動劑/抑制劑聯(lián)用時應(yīng)謹慎，需相應(yīng)調(diào)整劑量，而強CYPlA2酶抑制劑如氟伏沙明則應(yīng)禁止聯(lián)用。2．本品對于其他藥物代謝的影響本品與奧美拉唑、右美沙芬、咪達唑侖、茶堿、地高辛和滅鼠靈等合用時，無競爭抑制作用。
生物活性
Ramelteon (TAK-375) 是一種新型的的Melatonin受體激動劑，作用于人MT1和MT2受體及小雞前腦Melatonin受體，Ki值分別為14 pM， 112 pM和23.1 pM。靶點
| Target | Value |
|
MT1 receptor
(Cell-free assay) | 14 pM(Ki) |
|
MT receptor (chicken)
(Cell-free assay) | 23.1 pM(Ki) |
|
MT2 receptor
(Cell-free assay) | 112 pM(Ki) |
體外研究
Ramelteon 作用于CHO細胞，抑制forskolin刺激的cAMP產(chǎn)生，這種作用具有濃度依賴性，IC50為21.2 pM。 Ramelteon高親和力地作用于重組 MT1 和 MT2 受體，pK i 分別為 10.05 和 9.70。Ramelteon抑制非洲爪蟾的黑色素細胞色素顆粒聚集，pEC50為11.48。 Ramelteon (1 nM)不僅增加MT1/MT2小腦顆粒細胞的ERK1/2磷酸磷酸化，也增加只含一個褪黑激素受體的小腦顆粒細胞的ERK1/2磷酸磷酸化。4P-PDOT作用于 MT1 KO小腦顆粒細胞，阻止Ramelteon (1 nM)的刺激作用，而 Luzindole作用于MT2 KO小腦顆粒細胞，降低Ramelteon (1 nM)的作用。
體內(nèi)研究
Ramelteon 按10 mg/kg劑量腹腔注射給藥大鼠，顯著降低非快速眼動（NREM）睡眠潛伏期（從注射到出現(xiàn)NREM睡眠的時間）。Ramelteon (10 mg/kg,腹腔注射) 也短暫增加NREM睡眠時間，但NREM功率譜是不變的。Ramelteon 按0.1 mg/kg 和 1 mg/kg劑量口服給藥大鼠，加速白天-黑夜周期節(jié)奏，但是不影響學(xué)習(xí)或記憶。 Ramelteon 按0.03 mg/kg 和 0.3 mg/kg劑量口服給藥自由活動的猴子，顯著縮短了延遲睡眠，且增加總的睡眠時間，但不影響猴子的日常行為。