1009298-09-2
中文名稱(chēng)
[5-[2,4-二((3S)-3-甲基嗎啉-4-基)吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇
英文名稱(chēng)
AZD-8055
CAS
1009298-09-2
分子式
C25H31N5O4
分子量
465.54
MOL 文件
1009298-09-2.mol
更新日期
2024/12/18 18:03:14
1009298-09-2 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
ATP競(jìng)爭(zhēng)性MTOR抑制劑(AZD-8055)[5-[2,4-二((3S)-3-甲基嗎啉-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇
[5-[2,4-二((3S)-3-甲基嗎啉-4-基)吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇
英文別名
CS-1935CCG 168
AZD-8055
AZD8055, >=98%
AZD8055,AZD-8055
AZD-8055 USP/EP/BP
AZD-8055
AZD8055
AZD 8055.
[5-[2,4-Bis((3S)-3-MethylMorpholin-4-yl)pyrido[
(5-(2,4-Bis((S)-3-methylmorpholino)pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-methoxyphenyl)methanol
(5-{2,4-dichloropyrido[2,3-d]pyriMidin-7-yl}-2-Methoxyphenyl)Methyl 2,2-diMethylpropanoate
所屬類(lèi)別
生物化工：mTOR 抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)204 - 207°C
沸點(diǎn)694.3±65.0 °C(Predicted)
密度1.248
儲(chǔ)存條件-20°C
溶解度溶于 DMSO（高達(dá) 30 mg/ml）
酸度系數(shù)(pKa)14.20±0.10(Predicted)
形態(tài)黃色粉末
顏色黃色
穩(wěn)定性自購(gòu)買(mǎi)之日起 1 年內(nèi)保持穩(wěn)定。 DMSO 中的溶液可在 -20°C 下保存長(zhǎng)達(dá) 2 個(gè)月。
常見(jiàn)問(wèn)題列表
生物活性
AZD8055是一種新型的，ATP競(jìng)爭(zhēng)性mTOR抑制劑，在MDA-MB-468 細(xì)胞中IC50為0.8 nM，與作用于PI3K亞型和ATM/DNA-PK相比，具有優(yōu)異的選擇性（約1000倍）。AZD8055可誘導(dǎo)半胱天冬酶依賴(lài)的凋亡和自噬。Phase 1。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
mTOR (truncated)
(MDA-MB-468 cells) | 0.13 nM |
|
mTOR (full length)
(MDA-MB-468 cells) | 0.8 nM |
體外研究
AZD8055作用于所有 PI3K亞型 (α, β, γ, δ) 和其他近PI3K激酶家族(ATM和DNA-PK)顯示出低活性。AZD8055抑制mTORC1(p70S6K 和4E-BP1) ，mTORC2 (AKT) 和下游蛋白的磷酸化。AZD8055完全抑制4E-BP1抗Rapamycin 的T37/46 磷酸化位點(diǎn), 導(dǎo)致明顯抑制cap-dependent 轉(zhuǎn)譯作用。AZD8055有效抑制U87MG, A549和H838 細(xì)胞增殖， IC50分別為53, 50，和20 nM。AZD8055作用于H838和A549細(xì)胞，也誘導(dǎo)自體吞噬和增加LC3-II 水平。 AZD8055降低白血病細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期進(jìn)展, 降低白血病祖細(xì)胞的無(wú)性系生長(zhǎng)，且在白血病細(xì)胞中誘導(dǎo)caspase依賴(lài)的細(xì)胞凋亡，但是作用于正常未成熟的CD34+ 細(xì)胞時(shí)不會(huì)產(chǎn)生這種誘導(dǎo)作用。 AZD8055 抑制兒科臨床前期測(cè)試計(jì)劃(PPTP)細(xì)胞系，IC50 為24.7?nM，且在EFS 分布時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)生明顯區(qū)別。
體內(nèi)研究
AZD8055 按2.5/10 mg/kg劑量作用于U87MG和A549移植瘤抑制pS6和pAKT，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)受抑制。AZD8055按10/20 mg/kg劑量處理多種移植瘤包括U87MG, BT474c, A549, Calu-3, LoVo, SW620, PC3和MES-SA時(shí)，顯示出明顯的抗癌活性。 AZD8055誘導(dǎo)腫瘤體積下降約40%, 伴隨著AKT, S6K，和SGK蛋白激酶磷酸化的切除。用AZD8055 (5mg/kg, 每天2次) 和SAHA (100 mg/kg/每天)處理PTEN+/?LKB1+/hypo 移植瘤，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)全部受抑制，且對(duì)鼠mTORC1和mTORC2信號(hào)抑制沒(méi)有副作用。