帕珠沙星理化性質藥理作用用途合成方法不良反應禁忌注意事項藥物相互作用專題中文名稱:帕珠沙星中文同義詞:(S)-(-)-10-(1-氨基環(huán)丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3,de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸;帕蘇沙星;帕珠沙星;帕珠沙星堿基;(S)-10-(1-氨基環(huán)丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶并[1,2,3-DE][1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸;帕珠沙心;帕楚沙星;(S)-(-)-10-(1-氨基環(huán)丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶并[1,2,3-DE][1,4]苯并惡嗪-6-羧酸甲磺酸鹽英文名稱:Pazufloxacin英文同義詞:PAZUFLOXAXIN;T-3761;(s)-yclopropyl)-9-fluoro-3-methyl-7-oxo;Pazufloxacinmyesylate;(3S)-10-(1-AMINOCYCLOPROPYL)-9-FLUORO-2,3-DIHYDRO-3-METHYL-7-OXO-7H-PYRIDO[1,2,3-DE]-1,4-BENZOXAZINE-6-CARBOXYLICACID;ALKALYL;Pazufloxaxinmesilate;PAZUFLOXACIN98+%CAS號:127045-41-4分子式:C16H15FN2O4分子量:318.3EINECS號:635-036-1相關類別:抗病源性微生物藥;喹諾酮類藥物;藥物;中間體;BacteriostaticAntibiotics;ChinolonesAlphabetic;PA-PENAnalyticalStandards;PharmacologyStandards;Antibiotics;ChemicalStructure;Chromatography;P;Principle;API'sMol文件:127045-41-4.mol帕珠沙星性質熔點269-271°C比旋光度D25-88.0°(c=0.5in0.05NaqNaOH)沸點531.5±50.0°C(Predicted)密度1.56儲存條件2-8°C酸度系數(shù)(pKa)5.05±0.40(Predicted)形態(tài)neatCAS數(shù)據(jù)庫127045-41-4(CASDataBaseReference)帕珠沙星用途與合成方法理化性質帕珠沙星為白色結晶性粉末，有特異臭。易溶于水。其化學式為(S)-(-)-10-(1-氨基環(huán)丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶并[1,2,3-DE][1,4]苯并惡嗪-6-羧酸甲磺酸鹽，臨床上為氟喹諾酮類抗菌藥物。藥理作用帕珠沙星為氟喹諾酮類抗菌藥，主要通過抑制細菌DNA螺旋拓撲異構酶Ⅳ的活性，阻礙細菌DNA的復制而達到抗菌作用。對一般性厭氧菌及厭氧性的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌有效。對臨床分離的葡萄球菌屬、腸桿菌屬、銅綠假單胞菌、各種革蘭陰性菌、擬桿菌及普雷沃屬細菌有強大的抗菌活性。本品對伊米配能、頭孢唑啉苷、頭孢他啶的耐藥菌、腸內細菌菌群、氨芐西林的耐藥菌、流感嗜血桿菌有強大的抗菌活性。本品對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌具有殺滅作用。臨床用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、婦科、外科、耳鼻咽喉科和皮膚軟組織等感染。20世紀80年代以來,氟喹諾酮類藥物的發(fā)展十分迅速,現(xiàn)已成為一大類廣泛應用于臨床的廣譜、高效、低毒抗感染化學合成藥物。氟喹諾酮類藥物屬第三代喹諾酮類抗菌藥,發(fā)明于20世紀80年代,是在喹諾酮萘啶環(huán)的6位處引入了氟原子,7位上都連有哌嗪環(huán),因而又統(tǒng)稱氟喹諾酮類,是一系列新型氟取代的喹諾酮類衍生物。該類藥物的抗菌譜明顯比、二代擴大,抗菌活性顯著增強,不良反應較小。對葡萄球菌、肺炎球菌、某些厭氧菌、支原體等均有效,特別是對銅綠假單胞菌效果好。目前，臨床上常用氟喹諾酮類藥物主要有帕珠沙星、諾氟沙星(NOR)、恩諾沙星(ENR)、依諾沙星(ENO)、氧氟沙星(OFL)和環(huán)丙沙星(CIP)、麻保沙星(MAR)等。圖1為常用氟喹諾酮類藥物的化學結構用途本品用于敏感細菌引起的下列感染：1.慢性呼吸道疾病繼發(fā)性感染，如慢性支氣管炎、彌漫性細支氣管炎、支氣管擴張、肺氣腫、肺間質纖維化、支氣管哮喘、陳舊性肺結核等;肺炎、肺膿腫。2.腎盂腎炎、復雜性膀胱炎、前列腺炎。3.燒傷創(chuàng)面感染、外科傷口感染。4.膽囊炎、膽管炎、肝膿腫;腹腔內膿腫、腹膜炎。5.生殖器官感染，如子宮附件炎、子宮內膜炎;盆腔炎。合成方法以左氟沙星中間體(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并惡嗪-6-羧酸乙酯(2)為起始原料,在氫化鈉作用下與氰乙酸乙酯反應得縮合產(chǎn)物3,3在二惡烷和水的混合溶液中,加對甲苯磺酸催化水解、單脫羧得到4,4在相轉移催化劑溴化三乙基芐基銨作用下,與1,2-二溴乙烷縮合得含有環(huán)丙基的化合物5,5與濃硫酸反應得到酰胺衍生物6,進而用NaClO進行Hoffman降解得淡黃色目標物1。圖2為帕珠沙星的合成路線不良反應1.急性腎衰竭、肝功能異常、黃疸。2.偽膜性腸炎：可發(fā)生伴有血便的嚴重的腸炎，如果出現(xiàn)腹痛或頻繁的腹瀉，應立即停藥并采取相應的防治措施處理。3.血液系統(tǒng)：粒細胞減少、血小板減少、嗜酸性粒細胞增多。4.橫紋肌溶解：如果出現(xiàn)肌痛、虛弱、磷酸肌酸激酶(CPK)升高、血或尿中的肌球素升高，應立即停藥。橫紋肌溶解也可導致急性腎衰竭。5.痙攣、休克、過敏反應：若出現(xiàn)呼吸困難、水腫、紅斑等任何異常，應停止給藥，并采取適當處理措施。6.表皮脫落壞死(Lyell綜合征)，眼、黏膜、皮膚綜合征(Stevens-Johnson綜合征)。7.間質性肺炎：伴有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X片異常的肺炎發(fā)生。8.低血糖：嚴重低血糖，易發(fā)生于老年病人、腎衰竭病人，應仔細觀察。9.跟腱炎、肌腱斷裂。禁忌對帕珠沙星及喹諾酮類藥物有過敏史的患者、18歲以下青少年、哺乳期婦女、妊娠期婦女禁用。注意事項1.有支氣管哮喘、皮疹、蕁麻疹等過敏性疾病家族史的患者慎用。使用本品前要詳細詢問有無過敏性休克病史，以便在治療前準備必要的搶救藥品和急救監(jiān)護措施，以防治休克。2.嚴重腎功能不全患者血藥濃度持續(xù)較高。3.心臟或循環(huán)系統(tǒng)功能異常者慎用。本品中含有氯化鈉，易導致水鈉潴留，從而使水腫癥狀加重。4.有抽搐或癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者慎用。5.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏患者慎用。有關帕珠沙星的用途、合成方法、不良反應、注意事項等是由Chemicalbook的侍艷編輯整理。（2016-01-13）藥物相互作用1.本品可抑制茶堿在肝臟代謝，使茶堿血藥濃度升高，可能發(fā)生茶堿中毒(表現(xiàn)為胃腸道反應、頭痛、心律不齊、痙攣等)，兩藥合用時應監(jiān)測茶堿血藥濃度。2.與苯基乙酸類、二乙酮酸類及非甾體抗炎藥合用時可能發(fā)生驚厥，不宜同用，如需同用，應密切觀察，出現(xiàn)癥狀，應立即停藥。3.與華法林合用，可增強后者的作用，使凝血時間延長，應密切觀察并監(jiān)測凝血時間。4.與丙磺舒合用時，可使本品半衰期延長，AUC增高，但不影響血藥峰濃度。5.與西咪替丁等合用，可使本品的血藥峰濃度下降，但不影響本品的吸收。6.與氫氧化鋁等合用，可抑制本品在胃腸道的吸收。化學性質結晶，熔點269-271.5℃。[α]D25-88.0°(C=0.5，0.05mol/L氫氧化鈉溶液)。急性毒性LD50雄小鼠(mg/kg)：＞500靜脈注射。鹽酸帕楚沙星(PazufloxacinHydrochloride)：C16H15FN2O4?HCl。熔點243.5-247.5℃。[α]D23-32.5°(C=0.5，水)。甲磺酸帕楚沙星(PazufloxacinMethanesulformte)：C16H15FN2O4?CH3SO3H。[163680-77-1]。無色棱狀結晶，熔點258～259℃(分解)。[α]D20-64.2°(C=1，1.0mol/L氫氧化鈉溶液)。25℃時水中溶解度＞200mg/ml。用途仍在臨床試驗中。用途用于治療急慢性肺炎、呼吸道感染等病癥用途本品是國家二類新藥甲磺酸帕珠沙星的關鍵中間體，也即堿基料，是分子結構中的主體部分，只需與甲磺酸成鹽即得原料藥。用途本品屬于第三代喹諾酮類抗菌藥。生產(chǎn)方法2，3，4，5-四氟苯甲酸乙酯與丙二酸二叔丁酯反應，然后與三氟乙酸經(jīng)脫羧反應得4-羧甲基-2，3，5-三氟苯甲酸乙酯，用二苯基重氮甲烷酯化。在甲醇鈉存在下用聚甲醛處理，在側鏈的活性亞甲基處生成羥甲基，再處理成亞甲基。和三甲基硫氧碘化物反應后，引入環(huán)丙基，選擇性水解成4-(1-羰基環(huán)丙基)-2，3，5-三氟苯甲酸乙酯。與氯代甲酸乙酯和疊氮化鈉反應，然后用芐醇酯化，再選擇性水解得4-[1-(苯甲?；拾被?環(huán)丙基]-2，3，5-三氟苯甲酸。和乙氧羰基醋酸鎂及1，1L羰基二咪唑反應，使側鏈甲酸基轉化為甲?；姿嵋阴?，與N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇和(S)-氨基-1-丙醇縮合后，再環(huán)合得2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并惡嗪的母環(huán)，最后水解、氫化得T-3761的鹽酸鹽，中和得帕楚沙星。帕楚沙星(1.00g，3.14mmo1)懸浮于10ml乙醇中，在50℃和攪拌下加入甲磺酸(0.31g，3.22mmo1)，然后冷至室溫。過濾收集沉淀，即得1.22g甲磺酸帕楚沙星，收率94%。