格帕沙星廣譜抗菌藥物構(gòu)效關(guān)系藥理作用合成路線藥代動力學(xué)藥物相互作用用途不良反應(yīng)注意事項臨床應(yīng)用及與其它抗菌藥的比較中文名稱:格帕沙星中文同義詞:戈帕沙星;格里沙星;格帕沙星;1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-5-甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;格雷沙星英文名稱:Grepafloxacin英文同義詞:GREPAFLOXACIN;1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylicacid;dl-GrepafloxacinCAS號:119914-60-2分子式:C19H22FN3O3分子量:359.39EINECS號:631-454-3相關(guān)類別:Mol文件:119914-60-2.mol格帕沙星性質(zhì)熔點189-192ºC沸點610.0±55.0°C(Predicted)密度1.366酸度系數(shù)(pKa)6.44±0.50(Predicted)CAS數(shù)據(jù)庫119914-60-2(CASDataBaseReference)格帕沙星用途與合成方法廣譜抗菌藥物自1962年萘啶酸問世以來，人們已經(jīng)合成了數(shù)以萬計的喹諾酮類化合物并對其活性進行了評估。在其母核（喹諾酮核和1，8-萘啶酮核）的基礎(chǔ)上，通過結(jié)構(gòu)改造，如6-和7-位分別引入氟原子和環(huán)胺基以及1-位連接不同的取代基（環(huán)丙基和氟代苯基等），從而使這類藥物的抗菌活性不斷得到改善且普遍具有良好的耐受性。分子結(jié)構(gòu)的優(yōu)化使喹諾酮的體外活性、抗菌譜及藥動學(xué)性質(zhì)更加理想。近年來最重要的進展之一為新開發(fā)的喹諾酮如格帕沙星對革蘭陽性菌，尤其對肺炎鏈球菌的活性顯著提高，這些藥物已成為目前臨床上對付呼吸道感染的有力武器。格帕沙星是廣譜氟喹諾酮類抗菌藥物，實驗室和臨床研究預(yù)示其對呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚感染和性傳播疾病等均會有較好療效。其不良反應(yīng)主要是胃腸癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉等。其在小于等于0.25mg/ml濃度下，可抑制50%受試腸桿菌和90%的流感嗜血桿菌、奈瑟菌和摩拉克菌。對革蘭陽性菌，包括葡萄球菌、肺炎鏈球菌和溶血鏈球菌，其優(yōu)于氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星。格帕沙星為90年代初開發(fā)，后轉(zhuǎn)讓給英國格蘭素-威爾康(Glaxo-Wellcome)公司，于1996年3月向歐洲提出申請，同年8月向美國FDA提出申請，F(xiàn)DA于1997年12月正式批準上市。其外觀為白色粉末，水中溶解度很小，故常以其鹽酸鹽溶于水供制作片劑的原料。它與其他氟喹諾酮類抗菌藥相比具有以下幾大特點：1.增強了對革蘭氏陽性菌的抗菌活性，尤其是對肺炎鏈球菌。2.對衣原體、支原體、軍團菌的抗菌活性有所增強。3.半衰期長，可每日僅給藥1次。4.組織滲透性好，在痰、膿及膽汁和體內(nèi)多數(shù)組織中藥物濃度高于血藥濃度。構(gòu)效關(guān)系1.格帕沙星1-位以環(huán)丙基取代：1）相對于其它取代基團有最強的抗革蘭氏陰性菌的活性，尤其是腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌；2）具有中等抗葡萄球菌活性；3）比甲基有更強的抗鏈球菌活性。2.3-位以羧基，4-位以酮基取代：1）羧基與DNA促旋酶結(jié)合有關(guān)，若以SO3H、CH3COOH、NHOH取代羧基則會引起抗菌活性的顯著喪失；2）羧基有助于藥物的跨細胞壁的通透。3.5-位以甲基取代：1）增強了對革蘭氏陽性菌的抗菌活性；2）提高了在肺組織和呼吸道粘膜中的藥物濃度。4.6-位以氟取代：最能提高與DNA促旋酶的結(jié)合以及跨細胞壁的通透性。5.7-位以3-甲基哌嗪基取代：1）哌嗪基能改善對革蘭氏陰性菌的抗菌活性；2）在哌嗪基3-位引人甲基可帶來良好的口服吸收率和長的半衰期。藥理作用氟喹諾酮類藥物體外對許多革蘭陽性菌和陰性菌有抗菌活性，但是某些老的氟喹諾酮類藥物對鏈球菌性肺炎僅具有較低的抗菌活性。格帕沙星的抗菌活性通常與左氧氟沙星和司氟沙星相當。體外實驗表明，格帕沙星抗肺炎球菌（包括高度耐青霉素菌株）的抗菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星。對其他的呼吸道病原體包括流感嗜血桿菌、卡他摩拉克菌屬、親肺性軍團桿菌、衣原體肺炎和支原體肺炎，以及淋病奈瑟菌和衣原體沙眼，本品均具有較好的抗菌活性。對金葡菌和腸道革蘭陰性菌，本品也有抗菌作用。本品對綠膿桿菌的抗菌活性較環(huán)丙沙星弱，但對厭氧菌的抗菌活性較強。合成路線1-溴-2,4,5-三氟-3-（三甲基甲硅烷基）苯(i)與三氟甲磺酸甲酯(ii)溶于THF，在丁基鋰及二異丙基乙胺條件下進行反應(yīng)，得出2-溴-3,5,6-三氟-4-（三甲基甲硅烷）甲苯(iii)，通入丁基鋰和二氧化碳，得到2,4,5-三氟-6-甲基-3-（三甲基甲硅烷基）苯甲酸(iv)，在乙腈和CSF中發(fā)生反應(yīng)，得到相應(yīng)的苯甲酸(v)，與丙二酸單乙酯和草酰氯及丁基鋰反應(yīng)，得到3-（3,4,6-三氟-2-甲基苯基）-2-氧代丙酸乙酯(Vii)，之后與乙酸酐原甲酸三乙酯縮合被轉(zhuǎn)化成乙氧基衍生物(VIII)，之后與環(huán)丙胺發(fā)生環(huán)化反應(yīng)得到1-環(huán)丙基-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(x)，水解得到相應(yīng)的游離酸(Xi)，最后，該化合物用2-甲基哌嗪(Xii)縮合得終產(chǎn)物格帕沙星。圖1為格帕沙星的合成路線藥代動力學(xué)血藥濃度：口服格帕沙星100、200、300或400mg于47例健康空腹志愿者，峰值(Cmax)為0.41、0.66、0.99及1.62mg/L。用反復(fù)多次劑量，如每次200mg，每天2次或每天1次300mg，用7天，穩(wěn)態(tài)于第4天達到，藥物無蓄積。另一研究在健康志愿者用每天400或600mg，連用14天，積累為1.5~2.0倍。食物不影響藥物的吸收。在6位健康志愿者口服1次400mg，于2h(Tmax)達到血藥峰值1.5mg/L。半衰期：血漿清除半衰期在47位健康志愿者為口服100~400mg為11~12.5h。分布：動物試驗幾乎分布于所有組織，只有中樞神經(jīng)系統(tǒng)除外。口服10~40mg/kg分布入肺較多。代謝及消除：全部代謝物的抗菌活性很低。大鼠用10~40mg/kg后，83%通過肝的途徑排泄于糞中。在人用藥后72h后10%~12.6%由尿排泄，31.5%不變由糞排出。藥物相互作用健康志愿者服用每天200mg，連用5天，可使服用緩釋茶堿制劑每天400mg者茶堿的穩(wěn)態(tài)濃度提高28%。這與其他氟喹諾酮類如PFX、CIP、妥恕沙星(Tosufloxacin)所引起茶堿濃度升高5%~40%相仿。而吡哌酸與依諾沙星(ENX)可使增加>40%，是較高的。但NFX、OFX、洛美沙星(LMF)、氟洛沙星(FRF)、司帕沙星(SPF)、TMF及左LOFX對茶堿無影響。用途用于社會獲得性肺炎。