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喹諾酮類藥

喹諾酮類合成抗菌藥的發(fā)展經(jīng)歷 了三代。第一代喹諾酮類的典型代表是 1962年開(kāi)發(fā)的萘啶酸(Nalidixic acid)， 它對(duì)革蘭氏陰性菌如大腸桿菌有效，但 對(duì)綠膿桿菌和革蘭氏陽(yáng)性菌無(wú)效，吸收 差、生物利用度低、易耐藥而被淘汰。第 二代喹諾酮類的典型代表是70年代后 期開(kāi)發(fā)的奧索利酸(Oxolinic acid)和吡 哌酸(Pipemidic acid)。1979年我國(guó)使 用吡哌酸治療革蘭氏陰性菌感染效果 較好，對(duì)綠膿桿菌感染的治療效果優(yōu)于 萘啶酸和羧芐青霉素，但不如慶大霉 素。缺點(diǎn)是對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌作用差，血 藥濃度較低，有一定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的 毒性作用。
20世紀(jì)70年代后期頭孢菌素類 的開(kāi)發(fā)達(dá)到了頂峰，其價(jià)格使一般患者 難以承受，第三代喹諾酮——氟喹諾酮 合成抗菌藥的開(kāi)發(fā)給世人以“山窮水盡 疑無(wú)路，柳暗花明又一村”之感。氟喹諾 酮類抗菌藥是指在合成的喹唑啉環(huán)的 第6位上代入了一個(gè)氟原子的一類喹 諾酮類抗菌藥。它們不僅在對(duì)抗革蘭氏 陰性菌方面比第一、二代喹諾酮類藥物 強(qiáng)4～64倍，而且在對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性菌 方面也比第一、二代喹諾酮類藥物強(qiáng) 8～64倍，它們口服吸收好，耐藥性很 少，由于是化學(xué)合成品，相對(duì)來(lái)說(shuō)比抗 生素(尤其是第三代頭孢菌素)要便宜。
細(xì)菌細(xì)胞的DNA是以雙股螺旋 的形式存在的，其雙股螺旋的形成依靠 DNA螺旋酶。喹諾酮類藥物的作用機(jī) 理就是抑制DNA螺旋酶，造成染色體 損害，使細(xì)胞不再分裂繁殖。由于其作 用機(jī)理獨(dú)特，不受質(zhì)粒傳導(dǎo)耐藥性的影 響，故與許多抗菌藥無(wú)交叉耐藥性。
氟喹諾酮類抗菌藥物的優(yōu)點(diǎn)如下。
1.抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，有的可 與第三代頭孢菌素相媲美(如氧氟沙星 等)。對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌中的葡萄球菌和 比較棘手的耐甲氧西林的金黃色葡萄 球菌(MRSA)也有作用;在對(duì)革蘭氏陰 性菌方面已擴(kuò)展到綠膿桿菌、嗜血流感 桿菌和產(chǎn)生青霉素酶的淋球菌;有的新 氟喹諾酮類抗菌藥對(duì)支原體和衣原體 也有效。
2. 口服吸收好，組織分布廣。一般 氟喹諾酮口服后血中達(dá)峰時(shí)間為1～ 2h，其血漿蛋白結(jié)合率低，大約為 10%～40%，服藥后可廣泛分布于肝、 腎、皮膚和肺等組織內(nèi)。
3. 治療范圍廣，對(duì)腸道、泌尿道、 膽道、呼吸道感染，前列腺炎、骨髓炎等 均有一定的治療效果，廣泛用于各科感 染的治療。
4.耐藥性較少。氧氟沙星在德國(guó) 使用8年后仍可抑制96.8%的革蘭氏 陰性菌和93.3%的革蘭氏陽(yáng)性菌;環(huán) 丙沙星在英國(guó)有91%的綠膿桿菌和 95%的金黃色葡萄球菌對(duì)其敏感;我國(guó) 有調(diào)查表明氟喹諾酮類對(duì)綠膿桿菌的 耐藥性近年來(lái)呈上升趨勢(shì)，由4.4%升 至10%。
氟喹諾酮類抗菌藥的特點(diǎn)如下。
1. 在抗菌作用方面，一般對(duì)革蘭 氏陽(yáng)性菌作用不如對(duì)革蘭氏陰性菌作 用強(qiáng)。
2. 不良反應(yīng)包括消化道癥狀，一 般無(wú)須停藥;中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如焦 慮、緊張、失眠、頭疼等環(huán)丙沙星較多 見(jiàn);皮疹也有可能出現(xiàn);肝、腎功能異常 的發(fā)生率一般為0.5%～1.0%。
3. 長(zhǎng)期對(duì)小狗的磁共振成像 (MRI)和超聲研究表明，有骨關(guān)節(jié)軟骨 中間層基質(zhì)疏松的現(xiàn)象，但對(duì)近百例人 的觀察尚未見(jiàn)到，為安全起見(jiàn)本類藥物 不宜長(zhǎng)期大量給予哺乳婦和骨骼發(fā)育 中的少年兒童。由于本品抑制DNA的 復(fù)制，故孕婦也應(yīng)慎用。
4.個(gè)別氟喹諾酮(如洛美沙星、依 諾沙星、斯帕沙星)長(zhǎng)期大量給予戶外 勞動(dòng)的老年農(nóng)民，少數(shù)會(huì)出現(xiàn)光毒性反 應(yīng)。
在藥物相互作用方面的幾種情況。
1. 與牛奶、乳酪和含鈣、鎂、鐵、鋁 等藥物同服會(huì)影響抗菌效果;一般建議 空腹服用，飯后服用則血中藥物的達(dá)峰 時(shí)間要推遲1～2小時(shí)，但吸收的總量 不變;尿液呈酸性有利于其排泄，在堿 性尿中易出現(xiàn)沉淀。
2. 與茶堿等黃嘌呤藥物的相互作 用可以分為三類情況：與依諾沙星同服 可使茶堿血藥濃度升高兩倍;與環(huán)丙沙 星、托蘇沙星同服可使茶堿血藥濃度升 高20%;與洛美沙星、諾氟沙星同服， 對(duì)茶堿的血藥濃度無(wú)影響。
3.與非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥芬布芬同 服，可促使芬布芬與γ-氨酪酸(GABA) 受體結(jié)合誘導(dǎo)癲?發(fā)作，故有癲?病史 者應(yīng)慎用。
4. 與其他抗菌藥伍用也應(yīng)慎重。 如與萬(wàn)古霉素伍用可見(jiàn)腎毒性增加;與 阿霉素、呋喃呾啶同用可使腎功能下降 (環(huán)丙沙星);與氯霉素、多西環(huán)素、氯潔 霉素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素伍用其抗菌 作用下降，還易出現(xiàn)造血系統(tǒng)和神經(jīng)系 統(tǒng)的不良反應(yīng)。
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