119914-60-2
中文名稱
格帕沙星
英文名稱
Grepafloxacin
CAS
119914-60-2
分子式
C19H22FN3O3
MDL 編號
MFCD00865116
分子量
359.39
MOL 文件
119914-60-2.mol
119914-60-2 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
戈帕沙星格里沙星
格帕沙星
1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-5-甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
英文別名
GREPAFLOXACINGREPAFLOXACIN HYDROCHLORIDE
1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
所屬類別
原料藥：喹諾酮類藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點189-192 ºC
沸點610.0±55.0 °C(Predicted)
密度1.366
儲存條件under inert gas (nitrogen or Argon) at 2–8 °C
溶解度可溶于DMSO（少許）、甲醇（少許）
酸度系數(shù)(pKa)6.44±0.50(Predicted)
形態(tài)固體
顏色淡米色至淡黃色
CAS 數(shù)據(jù)庫119914-60-2(CAS DataBase Reference)
常見問題列表
廣譜抗菌藥物
自1962年萘啶酸問世以來，人們已經(jīng)合成了數(shù)以萬計的喹諾酮類化合物并對其活性進(jìn)行了評估。在其母核（喹諾酮核和1，8-萘啶酮核）的基礎(chǔ)上，通過結(jié)構(gòu)改造，如6-和7-位分別引入氟原子和環(huán)胺基以及1-位連接不同的取代基（環(huán)丙基和氟代苯基等），從而使這類藥物的抗菌活性不斷得到改善且普遍具有良好的耐受性。分子結(jié)構(gòu)的優(yōu)化使喹諾酮的體外活性、抗菌譜及藥動學(xué)性質(zhì)更加理想。近年來最重要的進(jìn)展之一為新開發(fā)的喹諾酮如格帕沙星對革蘭陽性菌，尤其對肺炎鏈球菌的活性顯著提高，這些藥物已成為目前臨床上對付呼吸道感染的有力武器。 格帕沙星是廣譜氟喹諾酮類抗菌藥物，實驗室和臨床研究預(yù)示其對呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚感染和性傳播疾病等均會有較好療效。其不良反應(yīng)主要是胃腸癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉等。其在小于等于0.25mg/ml 濃度下， 可抑制50%受試腸桿菌和90%的流感嗜血桿菌、奈瑟菌和摩拉克菌。對革蘭陽性菌，包括葡萄球菌、肺炎鏈球菌和溶血鏈球菌，其優(yōu)于氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星。
格帕沙星為90年代初開發(fā)，后轉(zhuǎn)讓給英國格蘭素-威爾康(Glaxo-Wellcome)公司，于1996 年3月向歐洲提出申請，同年8 月向美國 FDA提出申請，F(xiàn)DA于1997年12月正式批準(zhǔn)上市。其外觀為白色粉末，水中溶解度很小，故常以其鹽酸鹽溶于水供制作片劑的原料。它與其他氟喹諾酮類抗菌藥相比具有以下幾大特點：
1.增強了對革蘭氏陽性菌的抗菌活性，尤其是對肺炎鏈球菌。
2.對衣原體、支原體、軍團菌的抗菌活性有所增強。
3.半衰期長，可每日僅給藥1次。
4.組織滲透性好，在痰、膿及膽汁和體內(nèi)多數(shù)組織中藥物濃度高于血藥濃度。
構(gòu)效關(guān)系
1. 格帕沙星 1-位以環(huán)丙基取代：1）相對于其它取代基團有最強的抗革蘭氏陰性菌的活性，尤其是腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌；2）具有中等抗葡萄球菌活 性；3）比甲基有更強的抗鏈球菌活性。 2. 3-位以羧基，4-位以酮基取代：1）羧基與DNA促旋酶結(jié)合有關(guān)，若以SO3H、CH3COOH、NHOH 取代羧基則會引起抗菌活性的顯著喪失；2）羧基有助于 藥物的跨細(xì)胞壁的通透。
3. 5-位以甲基取代：1）增強了對革蘭氏陽性菌的抗菌活性；2）提高了在肺組織和呼吸道粘膜中的藥物濃度。
4. 6-位以氟取代：最能提高與DNA促旋酶的結(jié)合以及跨細(xì)胞壁的通透性。
5. 7-位以3-甲基哌嗪基取代：1）哌嗪基能改善對革蘭氏陰性菌的抗菌活性；2）在哌嗪基3-位引人甲基可帶來良好的口服吸收率和長的半衰期。
藥理作用
氟喹諾酮類藥物體外對許多革蘭陽性菌和陰性菌有抗菌活性，但是某些老的氟喹諾酮類藥物對鏈球菌性肺炎僅具有較低的抗菌活性。格帕沙星的抗菌活性通常與左氧氟沙星和司氟沙星相當(dāng)。體外實驗表明，格帕沙星抗肺炎球菌（包括高度耐青霉素菌株）的抗菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星。對其他的呼吸道病原體包括流感嗜血桿菌、卡他摩拉克菌屬、親肺性軍團桿菌、衣原體肺炎和支原體肺炎，以及淋病奈瑟菌和衣原體沙眼，本品均具有較好的抗菌活性。對金葡菌和腸道革蘭陰性菌，本品也有抗菌作用。本品對綠膿桿菌的抗菌活性較環(huán)丙沙星弱，但對厭氧菌的抗菌活性較強。合成路線
1-溴-2,4,5-三氟-3-（三甲基甲硅烷基）苯(i)與三氟甲磺酸甲酯(ii)溶于THF，在丁基鋰及二異丙基乙胺條件下進(jìn)行反應(yīng)，得出2-溴-3,5,6-三氟-4-（三甲基甲硅烷）甲苯(iii)，通入丁基鋰和二氧化碳，得到2,4,5-三氟-6-甲基-3-（三甲基甲硅烷基）苯甲酸(iv)，在乙腈和CSF中發(fā)生反應(yīng)，得到相應(yīng)的苯甲酸(v)，與丙二酸單乙酯和草酰氯及丁基鋰反應(yīng)，得到3-（3,4,6-三氟-2-甲基苯基）-2-氧代丙酸乙酯(Vii)，之后與乙酸酐原甲酸三乙酯縮合被轉(zhuǎn)化成乙氧基衍生物(VIII)，之后與環(huán)丙胺發(fā)生環(huán)化反應(yīng)得到1-環(huán)丙基-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(x)，水解得到相應(yīng)的游離酸(Xi)，最后，該化合物用2-甲基哌嗪(Xii)縮合得終產(chǎn)物格帕沙星。
圖1為格帕沙星的合成路線
藥代動力學(xué)
血藥濃度：口服格帕沙星100、200、300 或 400 mg 于 47 例健康空腹志愿者，峰值 (Cmax ) 為0.41、0.66、0.99 及 1.62mg/L。用反復(fù)多次劑量，如每次200 mg，每天 2 次或每天1次 300 mg，用 7 天，穩(wěn)態(tài)于第 4 天達(dá)到，藥物無蓄積。另一研究在健康志愿者用每天 400 或 600 mg，連用 14 天，積累為1.5 ~2.0 倍 。 食物不影響藥物的吸 收。 在6位健康志愿者口服 1 次400 mg，于2 h (T ma x) 達(dá)到血藥峰值1.5 mg/L。半衰期：血漿清除半衰期在47位健康志愿者為口服100~400 mg為 11~12.5 h。
分布：動物試驗幾乎分布于所有組織，只有中樞神經(jīng)系統(tǒng)除外。口服 10~40 mg / kg 分布入肺較多。
代謝及消除：全部代謝物的抗菌活性很低。大 鼠用10~40 mg/ kg 后，83 %通過肝的途徑排泄于糞中。在人用藥后72 h 后10 %~12.6 %由尿排泄，31.5 %不變由糞排出 。
藥物相互作用
健康志愿者服用每天 200 mg，連用 5 天，可使服用緩釋茶堿制劑每天 400 mg者茶堿的穩(wěn)態(tài)濃度提高 28 %。這與其他氟喹諾酮類如P FX、CIP、妥恕沙星 ( Tosufloxacin)所引起茶堿濃度升高 5 %~40 %相仿。而吡哌酸與依諾沙星( ENX ) 可使增加 >40 %，是較高的。但NFX、OFX、洛美沙星( LMF )、 氟洛沙星( FR F )、司帕沙星 (SPF )、TMF 及左LOFX對茶堿無影響。用途
用于社會獲得性肺炎。不良反應(yīng)
本品最常見的不良反應(yīng)為味覺失調(diào)和惡心，也見有腹瀉、頭暈、頭痛和皮疹。還有QTc間隔延長的報道。司氟沙星和洛美沙星具有的光敏反應(yīng)在本品僅偶見發(fā)生。腱炎或腱破裂在其他氟喹諾酮類藥物中有發(fā)生。所有的氟喹諾酮類藥物在高劑量動物研究中，均見有軟骨損傷，因而至今沒有一個推薦用于兒童或孕婦及哺乳期婦女。注意事項
1.格帕沙星可抑制茶堿的正常代謝，使其消除減慢，血藥濃度升高，合用時需注意。 2.亦不宜與氫氧化鎂 或氫氧化鋁等抗酸藥同服，以免影響格帕沙星的吸收。
3.孕婦、哺乳期婦女、兒童應(yīng)避免應(yīng)用格帕沙星。
4.盡管在 6 4-8 1 歲老年人接受格帕沙星400 mg/d7~ gd，分布容積和清除率下降并引起AUC增高4 8 %，但一般認(rèn)為老年人無須調(diào)整劑量。
5.服用格帕沙星時應(yīng)多飲水（不低于200ml）。
有關(guān)格帕沙星的廣譜抗菌藥物、構(gòu)效關(guān)系、藥理作用、合成路線、藥物相互作用、注意事項等是由Chemicalbook的旭艷編輯整理。（2016-04-11）
臨床應(yīng)用及與其它抗菌藥的比較
1.用于呼吸道感染：格帕沙星和氧氟沙星治療肺炎進(jìn)行了雙盲對比試驗結(jié)果顯示： 臨床有效率：格帕沙星組為96.4%(108/112)；氧氟沙星組為92.9%(105/113)。細(xì)菌殺滅率：格帕沙星組為96.4%(27/28)；氧氟沙星組為97.0%(32/33)。
2.用于淋病及泌尿生殖器感染：一項隨機開放性研究采用351名無并發(fā)癥的淋病男性患者，分別口服單劑量格帕沙星400mg和頭孢克肟400mg，在299個可用微生物學(xué)評價的患者中，格帕沙星組治愈率為99%(147/149)，頭孢克肟組治愈率為97%(145/150)。對其中16%(47/299)感染對青霉素耐藥的奈瑟淋球菌的患者，兩組的細(xì)菌殺滅率為100%。21%(62/299)感染對四環(huán)素耐藥的菌株的受試者，細(xì)菌殺滅率為97%。結(jié)果顯示兩藥在無并發(fā)癥的淋病的治療中效果相當(dāng)。
3.用于皮膚細(xì)菌感染：就格帕沙星和氧氟沙星治療皮膚細(xì)菌感染進(jìn)行了一項雙盲多中心的對比試驗，患者為嚴(yán)重的毛囊感染（癤癰等）及彌散性感染（蜂窩織炎、丹毒等），共計227例，可供分析的209例，臨床有效率：格帕沙星組為90.5%(95/105)；氧氟沙星組為88.5%(92/104)。細(xì)菌殺滅率：格帕沙星組為86.0%(49/57)；氧氟沙星組為88.3%(53/60)。
4.用于婦產(chǎn)科感染：在28所醫(yī)療單位對格帕沙星與氧氟沙星進(jìn)行了雙盲對比試驗，共計244名受試者，可供評價的118人。格帕沙星組300mg，qd，連續(xù)用藥7d，臨床治愈率為98%(98/100)，細(xì)菌殺滅率為89.7%(52/58)；氧氟沙星組200mg,tid，連續(xù)用藥7d，臨床治愈率為93.1%(94/101)，細(xì)菌殺滅率為95.0%(57/60)。表明格帕沙星與氧氟沙星臨床效果無顯著差異。