雙氫青蒿素抑制葡萄糖攝取并與糖酵解抑制劑配合誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞凋亡。

盡管非小細(xì)胞肺癌 （NSCLC） 的治療最近取得了進(jìn)展，但對(duì) NSCLC 的化療效果仍不令人滿意。先前的研究表明，草藥抗瘧藥雙氫青蒿素 （DHA） 對(duì)多種人類(lèi)腫瘤具有細(xì)胞毒性。
方法和結(jié)果：
在這里，我們發(fā)現(xiàn) DHA 降低細(xì)胞活力和集落形成，誘導(dǎo) A549 和 PC-9 細(xì)胞凋亡。此外，我們首次揭示了 DHA 抑制 NSCLC 細(xì)胞的葡萄糖攝取。此外，DHA 減弱了糖酵解代謝，包括抑制 ATP 和乳酸的產(chǎn)生。因此，我們證明 NSCLC 細(xì)胞中的 DHA 處理消除了 S6 核糖體蛋白和雷帕霉素機(jī)制靶標(biāo) （mTOR） 的磷酸化形式以及 GLUT1 水平。此外，高表達(dá) Rheb 對(duì) mTOR 激活的上調(diào)增加了 DHA 抑制的糖酵解代謝水平和細(xì)胞活力。這些結(jié)果表明，DHA 抑制的糖酵解代謝可能與 mTOR 激活和 GLUT1 表達(dá)有關(guān)。此外，我們發(fā)現(xiàn) GLUT1 過(guò)表達(dá)顯著減弱了 DHA 觸發(fā)的 NSCLC 細(xì)胞凋亡。值得注意的是，DHA 與 2-脫氧-D-葡萄糖 （2DG，一種糖酵解抑制劑） 協(xié)同作用，以降低 A549 和 PC-9 細(xì)胞的細(xì)胞活力并增加細(xì)胞凋亡。然而，這兩種化合物的組合對(duì)正常肺成纖維細(xì)胞系 WI-38 細(xì)胞的毒性最小。更重要的是，2DG 協(xié)同增強(qiáng) DHA 誘導(dǎo)的 caspase-9、-8 和 -3 的激活，以及細(xì)胞質(zhì)的細(xì)胞色素 c 和 AIF 水平。然而，2DG 未能增加 DHA 引發(fā)的活性氧 （ROS） 水平。
結(jié)論：
總體而言，上述數(shù)據(jù)表明 DHA 加 2DG 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡參與 NSCLC 細(xì)胞的外源性和內(nèi)源性凋亡途徑。

雙氫青蒿素在體外和體內(nèi)對(duì)表達(dá)瘤病毒的上皮細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。

幾乎所有宮頸癌的病因都?xì)w因于人瘤病毒 （HPV） 感染，針對(duì) HPV 感染細(xì)胞的藥物治療將具有很大的醫(yī)療益處。由于許多腫瘤細(xì)胞（包括宮頸癌細(xì)胞）過(guò)表達(dá)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體以增加其鐵攝取，我們假設(shè)鐵依賴(lài)性抗瘧藥（如青蒿素）可能被證明可用于治療 HPV 感染或轉(zhuǎn)化的細(xì)胞。
方法和結(jié)果：
我們測(cè)試了三種不同的青蒿素化合物，發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素 （DHA） 和青蒿琥酯在體外對(duì) HPV 永生化和轉(zhuǎn)化的宮頸細(xì)胞表現(xiàn)出很強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，對(duì)正常宮頸上皮細(xì)胞幾乎沒(méi)有影響。DHA 誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡涉及線粒體 caspase 通路的激活，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡是 p53 非依賴(lài)性的，不是藥物誘導(dǎo)的病毒癌基因表達(dá)降低的結(jié)果。由于其選擇性細(xì)胞毒性、疏水性和已知的穿透上皮表面的能力，我們假設(shè) DHA 可能有助于粘膜瘤病毒病變的局部治療。為了檢驗(yàn)這一假設(shè)，我們將 DHA 應(yīng)用于受到犬口腔瘤病毒攻擊的狗的口腔粘膜。雖然只是間歇性地應(yīng)用，但 DHA 強(qiáng)烈抑制了病毒誘導(dǎo)的腫瘤形成。有趣的是，DHA 處理的腫瘤陰性狗產(chǎn)生了針對(duì)病毒 L1 衣殼蛋白的抗體，這表明 DHA 抑制了腫瘤生長(zhǎng)，但沒(méi)有抑制瘤病毒的早期復(fù)制。
結(jié)論：
這些發(fā)現(xiàn)表明，DHA 和其他青蒿素衍生物可能有助于局部治療上皮瘤病毒病變，包括已進(jìn)展為腫瘤狀態(tài)的病變。