背景及概述^[1]

阿托西班為環(huán)九肽，是一種催產(chǎn)素類似物，是子宮內(nèi)及蛻膜、胎膜上催產(chǎn)素受體的競爭性拮抗劑，可劑量依賴的抑制宮縮，推遲不足月分娩，達(dá)到保胎的目的，在臨床上用于治療早產(chǎn)。在現(xiàn)有的阿托西班合成方法中，液相合成產(chǎn)生較多廢液，反應(yīng)時(shí)間長，每偶聯(lián)一個(gè)氨基酸都需要進(jìn)行純化，后處理繁瑣，收率低，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。固相合成方法中采用RinkAmideAMResin逐一偶聯(lián)得到線性肽樹脂，然后固相氧化樹脂、裂解純化得到醋酸阿托西班。

采用RinkAmideResin，通過逐一偶聯(lián)得到線性肽樹脂，裂解后液相氧化得到醋酸阿托西班。但是線性阿托西班溶解較差，液相氧化需要調(diào)試pH值，反應(yīng)時(shí)間較長，氧化比較困難，效率比較低，同時(shí)，后續(xù)純化工作非常困難。使用RinkAmide樹脂羧基端氨基酸取代值不能太高，合成不經(jīng)濟(jì)；并且相對于2-氯-三苯甲基氯樹脂價(jià)格不菲。所以本領(lǐng)域技術(shù)人員仍然期待以低成本高收率獲得具有良好品質(zhì)的產(chǎn)品。

結(jié)構(gòu)

作用與用途^[2]

阿托西班是一種縮宮素與加壓素V1A聯(lián)合受體拮抗劑，縮宮素受體與加壓素V1A受體的結(jié)構(gòu)相似。當(dāng)縮宮素受體被阻斷時(shí)，縮宮素仍然可通過V1A受體發(fā)揮作用，所以需同時(shí)阻斷以上兩種受體作用途徑，單一拮抗一種受體能有效抑制子宮收縮。這也是β受體激動(dòng)劑、鈣離子通道阻滯劑和前列腺素合成酶抑制劑不能有效抑制子宮收縮的主要原因之一。縮宮素還會刺激ＰＧＦ２α的生成和釋放，進(jìn)而引起子宮平滑肌及子宮動(dòng)脈收縮。阿托西班作為縮宮素與加壓素V1A聯(lián)合受體拮抗劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和二者相似，且與受體有高度親和性，競爭性結(jié)合縮宮素和加壓素V1A受體，從而阻斷縮宮素和加壓素的作用途徑，減少子宮收縮。

不良反應(yīng)^[3]

最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率大于10%）為惡心。常見的（發(fā)生率為1%～10%）有頭痛、頭暈、潮紅、嘔吐、心悸亢進(jìn)、低血壓、注射部位反應(yīng)和高血糖癥。少見的（發(fā)生率為0.1%～1%）有發(fā)燒、失眠、瘙癢和出疹。

用法用量^[3]

初始劑量為6.75mg，采用阿托西班7.5mg/ml注射液注射給藥；緊接著用阿托西班7.5mg/ml濃縮持續(xù)3小時(shí)大劑量（每分鐘300μg）輸注；然后以阿托西班7.5mg/ml濃縮液低劑量（每分鐘100μg）輸注，最多達(dá)45小時(shí)。持續(xù)治療應(yīng)不超過48小時(shí)。整個(gè)療程中，總劑量不宜超過330mg。治療應(yīng)在確診早產(chǎn)后盡快開始。宮縮持續(xù)存在時(shí)，應(yīng)考慮替換療法。

注意事項(xiàng)^[3]

阿托西班禁用于下列孕婦：孕齡少于24周或超過33周者，孕齡超過30周胎膜早破者，宮內(nèi)胎兒生長遲緩和胎兒心率異常者，產(chǎn)前子宮出血須立即分娩者，子癇和重度先兆子癇須分娩者，宮內(nèi)胎兒死亡者，宮內(nèi)感染可疑者，前置胎盤者，胎盤分離者，繼續(xù)懷孕對母親或胎兒有危險(xiǎn)者，已知對阿托西班的活性成分或輔料過敏者。

當(dāng)無法排除胎膜早破的病人使用時(shí)，應(yīng)該衡量延遲分娩的益處與潛在的絨膜羊膜炎的危險(xiǎn)。阿托西班用于多胎妊娠或孕齡在24～27周的療效尚未確定。
給藥時(shí)應(yīng)監(jiān)督宮縮和胎兒心率，應(yīng)考慮到出現(xiàn)持續(xù)宮縮的情況，并應(yīng)監(jiān)測產(chǎn)后失血。過量使用的病例較少，亦未見異常癥狀的報(bào)道。

藥代動(dòng)力學(xué)^[3]

出現(xiàn)早產(chǎn)征兆的孕婦以每分鐘300μg輸注阿托西班6～12小時(shí).輸注開始后10分鐘內(nèi)，宮縮即明顯減少，子宮很快得到舒緩。1小時(shí)內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度（平均為442±73μg/ml)。阿托西班輸注后可劑量相關(guān)性地抑制宮縮，并使環(huán)狀肽催產(chǎn)素介導(dǎo)的前列腺素分泌減少。

在孕婦中，阿托西班血漿蛋白結(jié)合率為46%～48%，可透過胎盤，以每分鐘300μg輸注后，健康孕婦的胎兒和其母體的血藥濃度之比為0.12。阿托西班的兩個(gè)代謝物中的主要代謝物M1，體外抑制環(huán)狀肽催產(chǎn)素引起的宮縮的作用與阿托西班等效。血漿中M1與阿托西班的血藥濃度之比，在輸注后第2小時(shí)為1.4，輸注結(jié)束時(shí)為2.8；尿液中阿托西班濃度僅為M1濃度的1/50。M1可在乳汁中排出。阿托西班的血藥濃度下降迅速，分布期（T1/2α）和消除期（T1/2β）的半衰期分別為0.21±0.01和1.7±0.3小時(shí)，平均清除率為每小時(shí)41.8±8.2L，平均分布容積為18.3±6.8L，阿托西班的半衰期，清除率和分布容積與劑量無相關(guān)性。

主要參考資料

[1] CN201410802681.3一種片段縮合制備醋酸阿托西班的方法

[2] 阿托西班在胚胎移植中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

[3] 阿托西班注射液說明書

[4] CN200910008880.6一種固相合成阿托西班方法