介紹

嘧啶-2-羧酸的化學(xué)式是C4H4N2O2，外觀為白色結(jié)晶性粉末。結(jié)構(gòu)含有羧酸基團(tuán)和嘧啶基團(tuán)。

圖一 嘧啶-2-羧酸

合成應(yīng)用

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將嘧啶-2-羧酸（350mg）在亞硫酰氯（3ml）中的溶液在110°C下攪拌1.5小時(shí)。在真空下除去溶劑，得到灰色固體狀的2-嘧啶羰基氯（403mg）。在室溫和氮?dú)庀拢瑢ⅲ?-溴-2-氟苯基）（碘）鋅在25四氫呋喃（0.5M，5.65mL）中的溶液緩慢加入到酰氯（403mg）和四（三苯基膦）鈀（0）（163mg）在四氫呋喃（3ml）中的攪拌混合物中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并加入氯化銨水溶液（1M，6ml）。將混合物吸附在硅膠上，通過硅膠柱色譜法純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到化合物嘧啶-2-羰基氯（257mg）[1]。

圖二 嘧啶-2-羧酸的合成應(yīng)用

向嘧啶-2-羧酸（0.99 g，7.98 mmol）的無水THF（20 ml）溶液中加入羰基二咪唑（1.55 g，9.57 mmol），將懸浮液加熱回流2小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫，無需處理或純化即可使用。在另一個(gè)燒瓶中，將丙二酸單乙酯（0.94 ml，7.98 mmol）懸浮在無水THF（20 ml）中，冷卻至0°C。逐滴加入甲基溴化鎂（5.32 ml，15.96 mmol，3.0 M的乙醚溶液）。在0°C下攪拌20分鐘后，緩慢加入之前制備的粗制咪唑鹽溶液。然后將反應(yīng)物加熱回流過夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用水稀釋，并用濃HCl酸化至pH 5。用EtOAc（*3）萃取溶液，用MgSO4干燥并濃縮至黃色油狀物β-氧代-2-嘧啶丙酸乙酯（1.19g，77%）[2]。

圖三 嘧啶-2-羧酸的合成應(yīng)用2

在0°C下，在氮?dú)庀聦喠蝓Ｂ龋?.49 mL，20.0 mmol）緩慢加入甲醇（20.0 mL）中，攪拌30分鐘。加入嘧啶-2-羧酸（0.25 g，2.0 mmol），混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，減壓濃縮，殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，用二氯甲烷（3 x 15 mL）萃取水相。合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，然后在真空下濃縮，得到62%的4。粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。向嘧啶-2-羧酸甲酯（0.275mg，1.99mmol）的乙醇（3.0mL）溶液中加入水合肼水溶液（0.9當(dāng)量，1.8mmol，0.16mL，55%水溶液）。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將所得混合物減壓濃縮，殘余物用冷乙醇（2 x 3.0mL）和乙醚（2 x 3.0mL）洗滌純化，得到98%的純白色固體化合物嘧啶-2-碳酰肼[3]。

圖四 嘧啶-2-羧酸的合成應(yīng)用3

參考文獻(xiàn)

[1](GB) P B (GB) A S C(GB) K V P, et al.FUSED HETEROYRAL DERIVATIVES FOR USE AS P38 KINASE INHIBITORS[P].WO2005GB00265,2005-8-11.

[2]Basarab G ,Hill P ,Zhou F .PIPERDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF-911[P].US20080136884,2008-12-18.

[3]Coimbra S E ,Souza D N V M ,Terror S M , et al.Synthesis, biological activity, and mechanism of action of new 2-pyrimidinyl hydrazone and N -acylhydrazone derivatives, a potent and new classes of antileishmanial agents[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2019,184111742.