簡述

2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮又名二氟三唑苯乙酮(氟康唑中間體)，其化學(xué)式是C₁₀H₇F₂N₃O，分子量為223.18，常溫常壓下表現(xiàn)為白色至淡黃色粉末。

制備方法

方法一

2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的制備方法包括如下步驟： Q1、在反應(yīng)溫度下，選擇2-氯-2'4'-二氟苯乙酮為原料，與3-氯-1,2,4-三氮唑，在反應(yīng)溶劑條件下反應(yīng)，反應(yīng)中，使用碳酸鉀做堿引入到反應(yīng)混合物中，反應(yīng)溫度為10～40℃，反應(yīng)時間為5～7小時； Q2、2-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-1-)-1-(2,4-二氟苯基)乙酮在醇溶劑中，氫氣環(huán)境下，鈀碳催化進行脫鹵反應(yīng)，得到最終的產(chǎn)物2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮，反應(yīng)溫度為40～75℃，反應(yīng)時間為2～5小時； 所述Q1中，所述反應(yīng)溶劑為無水四氫呋喃； 所述Q1中，所述2-氯-2'4'-二氟苯乙酮與3-氯-1,2,4-三氮唑的摩爾比為1:1～2； 所述Q1中，所述堿的用量為1.5倍當量。

上述制備方法以2?氯?2'4'?二氟苯乙酮為原料，與3?氯?1,2,4?三氮唑反應(yīng)得到2?(3?氯?1H?1,2,4?三唑?1?)?1?(2,4?二氟苯基)乙酮，再鈀碳加氫脫鹵得到最終產(chǎn)物2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮，步驟簡單，操作方便，經(jīng)濟成本低，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)，可以帶來良好的社會效益和經(jīng)濟效益，經(jīng)濟價值潛力較大[1]。

方法二

除上述方法，也可以間二氟苯為原料制備2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮。該方法的制備步驟如下：(1)將間二氟苯和無水三氯化鋁投入反應(yīng)容器中，攪拌下在10?15℃滴加氯乙酰氯、滴完在40?50℃保溫反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束，水解，抽去水得到水洗物；(2)在水洗物中加入異丙醇，4?氨基三氮唑，加熱回流10h，反應(yīng)結(jié)束降溫至5℃以下出料過濾，過濾后干燥得到中間體縮合物。(3)中間體縮合物和稀鹽酸投入反應(yīng)容器中，控制溫度在5?10℃滴加亞硝酸鈉水溶液，以淀粉?碘化鉀試紙確定終點，在15℃保溫反應(yīng)1h，10℃以下用液堿中和至pH7?8過濾，鼓風(fēng)干燥得產(chǎn)物2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮。在該制備方法中，4?氨基?1,2,4?三氮唑的4位上有氨基保護，沒有4位異構(gòu)體產(chǎn)生，脫除氨基基團后得到高純產(chǎn)品，同時提高了反應(yīng)收率[2]。

應(yīng)用

2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮是制備伏立康唑消旋體的重要原料。該制備方法包括下述步驟：(1)2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮與4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶在鋅粉，鉛粉，碘存在條件下反應(yīng)制得中間體；(2)在鈀碳催化劑和加熱條件下，以中間體或其鹽為反應(yīng)底物與甲酸銨在反應(yīng)溶劑中發(fā)生反應(yīng)，制得伏立康唑消旋體反應(yīng)液。反應(yīng)液過濾，收集濾液濃縮，加水，并調(diào)節(jié)溶液pH7-9，攪拌，過濾，收集濾餅，干燥，即得伏立康唑消旋體；(3)伏立康唑消旋體用樟腦磺酸拆分，制備得到伏立康唑。上述制備方法避免堿降解發(fā)生，減少雜質(zhì)，同時該制備方法不用處理R,S/S,R1鹽酸鹽，可直接反應(yīng)，同時后處理無需進行萃取等操作，具有操作簡便，安全可控，重現(xiàn)性好，所得產(chǎn)品產(chǎn)率高，純度高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點[3]。

參考文獻

[1]魯光英,周躍輝.一種2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的制備方法:202010335499[P].

[2]葉蔭,戴起福,葉錫培,等.一種2′4′?二氟?2?[1?(1H?1,2,4?三唑基)]苯乙酮的制備方法:CN201610597108.2[P].CN106397342A

[3]朱學(xué)東,孫建華,張建強,等.一種改進的伏立康唑消旋體制備方法:CN202011016898.3[P].CN112079819A.