概述

3-縮酮是一種常見的甾體藥物中間體，廣泛應(yīng)用于甾體藥物的合成。它的分子式是C₂₀H₂₆O₃，分子量為314.4186，是傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)甾體激素中抗孕激素米非司酮、17α-甲基雌甾三烯和曲美孕酮的基礎(chǔ)中間體， 性狀為白色或類白色結(jié)晶性粉末[1]。

理化性質(zhì)

密度：1.2g/cm³

熔點≥150℃

沸點：488.1℃ at 760 mmHg

閃點：241.2℃

蒸汽壓：1.12E-09mmHg at 25℃

比旋度：+300°～+320°

合成工藝研究

傳統(tǒng)的3-縮酮的制備包括兩種方法。第一種方法是以雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮為起始原料，用丙酮氰醇對17位羰基進行保護后，與乙二醇進行縮酮反應(yīng)，再在強堿性環(huán)境下水解脫去17位氰基，最終得到3-縮酮；第二種方法是以雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮為起始原料，用硼氫化鈉將17位羰基還原為羥基，起到保護羰基作用，再在原甲酸三乙酯和對苯甲磺酸的作用下形成3-縮酮，最后用吡啶氯鉻酸鹽(pcc)將17位羰基氧化成羰基，經(jīng)3步反應(yīng)得到3-縮酮。然而，第一種方法用到了劇毒品丙酮氰醇，且在水解脫去17位氰基時用到大量堿液，產(chǎn)生大量含氰堿性廢水，對環(huán)境很不友好；第二種方法反應(yīng)步驟較長，且用到吡啶氯鉻酸鹽(pcc)，會產(chǎn)生含鉻廢水，而鉻是一種重金屬，屬于工業(yè)污染物，不論對環(huán)境還是人體的危害都不容小視。因此，開發(fā)一種步驟少且綠色環(huán)保的3-縮酮的合成方法具有重要意義。

優(yōu)化后的合成方法步驟如下：將1,2-雙((1,3-二氧環(huán)烷-2-基)氧基)乙烷，(13S)-13-甲基-1,6,7,8,11,12,13,14,15,16-十氫-3H-環(huán)戊烷[a]菲-3,17(2H)-二酮和乙二醇混合進行縮酮反應(yīng)得到3-縮酮粗品。將3-縮酮粗品置于乙酸乙酯，甲醇和水的混合溶液中進行析晶，得到純凈3-縮酮。上述合成方法1,2-雙((1,3-二氧環(huán)烷-2-基)氧基)乙烷可選擇性的對(13S)-13-甲基-1,6,7,8,11,12,13,14,15,16-十氫-3H-環(huán)戊烷[a]菲-3,17(2H)-二酮的3位羰基進行縮酮反應(yīng)保護，無需先將17位羰基進行保護，即可一步反應(yīng)得到3-縮酮，有效減少了3-縮酮的合成步驟。同時，將縮酮反應(yīng)得到的3-縮酮粗品置于乙酸乙酯，甲醇和水的混合溶液進行析晶，在保證獲得較高收率的基礎(chǔ)上，還有效提高3縮酮的純度[2]。

參考文獻

[1]陳熙強,3-縮酮.浙江省,仙居縣力天化工有限公司,2010-10-18.

[2]孫曉明,曾春玲,靳志忠,等.3-縮酮的合成方法:CN202210081184.3[P].CN202210081184.3.