沃替西汀是由靈北(Lundbeck)和武田(Takeda)聯(lián)合開發(fā)的一種抗抑郁藥，商品名為Brintellix，于2013年9月30日獲FDA批準上市，臨床用于重度抑郁癥(MDD)和廣泛性焦慮癥成人患者的治療。

全球領(lǐng)先的制藥與醫(yī)療保健問題研究和咨詢公司——決策資源公司(Decision Resources)曾發(fā)布報告預測，到2022年，抗抑郁新藥Brintellix在美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國、日本市場中將有望成為重磅藥物。根據(jù)迄今取得的數(shù)據(jù)，鑒于其對認知的積極影響及可耐受的副作用屬性，Brintellix預計將成為單相抑郁癥市場中最成功的新藥。

制備方法

該化合物最初的制備方法(WO2003/029232A1)是用樹脂保護的哌嗪和鄰二氯苯的二茂鐵絡合物進行親核取代反應，隨后與2,4-二甲基苯硫酚進行親核取代，再經(jīng)可見光光照解絡合、樹脂斷裂得粗品，最后用LC-MS和離子交換樹脂進行制備純化，總收率僅為4％，操作繁瑣且使用了二茂鐵等危險有毒試劑。

隨后的改進方法(WO2007/144005A1；J.Med.Chem,2011,54(9),3206-3221)為金屬鈀催化的偶聯(lián)反應，在金屬鈀催化劑的作用下分別構(gòu)筑C-S鍵和C-N鍵，這些方法均需使用昂貴的鈀催化劑以及膦配體，而且金屬的殘留問題處理不當將嚴重影響終產(chǎn)品的質(zhì)量。

本發(fā)明提供了一種沃替西汀的制備方法，其包括下述步驟：

(1)按照上述的化合物V的制備方法，制得化合物V；

(2)在高沸點溶劑中，將所述的化合物V，與二氯乙基胺或其鹽進行環(huán)合反應，制得沃替西汀即可；所述的高沸點溶劑為常壓下沸點在120℃以上的溶劑。

本發(fā)明的制備方法成本低、反應條件溫和、操作簡單、安全環(huán)保、收率高、適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻

CN105315184B