沃替西汀是由靈北(Lundbeck)和武田(Takeda)聯(lián)合開發(fā)的一種抗抑郁藥，商品名為Brintellix，于2013年9月30日獲FDA批準(zhǔn)上市，臨床用于重度抑郁癥(MDD)和廣泛性焦慮癥成人患者的治療。

全球領(lǐng)先的制藥與醫(yī)療保健問題研究和咨詢公司——決策資源公司(Decision Resources)曾發(fā)布報(bào)告預(yù)測，到2022年，抗抑郁新藥Brintellix在美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國、日本市場中將有望成為重磅藥物。根據(jù)迄今取得的數(shù)據(jù)，鑒于其對(duì)認(rèn)知的積極影響及可耐受的副作用屬性，Brintellix預(yù)計(jì)將成為單相抑郁癥市場中最成功的新藥。

制備方法

該化合物最初的制備方法(WO2003/029232A1)是用樹脂保護(hù)的哌嗪和鄰二氯苯的二茂鐵絡(luò)合物進(jìn)行親核取代反應(yīng)，隨后與2,4-二甲基苯硫酚進(jìn)行親核取代，再經(jīng)可見光光照解絡(luò)合、樹脂斷裂得粗品，最后用LC-MS和離子交換樹脂進(jìn)行制備純化，總收率僅為4％，操作繁瑣且使用了二茂鐵等危險(xiǎn)有毒試劑。

隨后的改進(jìn)方法(WO2007/144005A1；J.Med.Chem,2011,54(9),3206-3221)為金屬鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)，在金屬鈀催化劑的作用下分別構(gòu)筑C-S鍵和C-N鍵，這些方法均需使用昂貴的鈀催化劑以及膦配體，而且金屬的殘留問題處理不當(dāng)將嚴(yán)重影響終產(chǎn)品的質(zhì)量。

本發(fā)明提供了一種沃替西汀的制備方法，其包括下述步驟：

(1)按照上述的化合物V的制備方法，制得化合物V；

(2)在高沸點(diǎn)溶劑中，將所述的化合物V，與二氯乙基胺或其鹽進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，制得沃替西汀即可；所述的高沸點(diǎn)溶劑為常壓下沸點(diǎn)在120℃以上的溶劑。

本發(fā)明的制備方法成本低、反應(yīng)條件溫和、操作簡單、安全環(huán)保、收率高、適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

CN105315184B