背景及概述^[1][2]

西沙必利具有下列結(jié)構(gòu)式：西沙必利的系統(tǒng)化學(xué)名為順-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟-苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺。西沙必利為兩種對(duì)映體的外消旋的混合物。西沙必利具有優(yōu)良的胃腸動(dòng)力刺激特性并被報(bào)道缺乏抗多巴胺能的活性。已廣泛報(bào)道它在各種胃腸疾病中的用途。現(xiàn)已將其投放市場作為治療胃-食管反射疾病、特別是食管炎、負(fù)上消化不適和腸假梗塞的藥物。西沙必利的目前可由商業(yè)獲得以下制劑：片劑、懸浮劑和顆粒劑。

西沙必利的形式具有pH-依賴性的溶解度和溶解曲線。因此，西沙必利或西沙必利的生物利用度是pH-依賴性的。當(dāng)存在于中性或堿性環(huán)境時(shí)，西沙必利具有較低的溶解度和低的溶解性。因此，西沙必利的說明書中提到該藥物應(yīng)在飯前15至30分鐘服用。其原理為包含西沙必利的固體劑型到達(dá)或多或少排空的胃，此時(shí)pH較低，因此西沙必利可以溶解。隨后，當(dāng)病人于服藥后15至30分鐘進(jìn)食時(shí)，所述固體劑型在胃的酸性環(huán)境保留相對(duì)較長的時(shí)間。一旦西沙必利進(jìn)入腸道的近似中性的環(huán)境時(shí)，西沙必利的溶解度急劇降低。

結(jié)果為西沙必利顯示出食物效應(yīng)，可用在進(jìn)食狀態(tài)的AUC與空腹?fàn)顟B(tài)的AUC的比率表示(AUC為曲線下面積的縮寫，它是存在于血液中活性組分的量的指標(biāo))。西沙必利在進(jìn)食狀態(tài)的AUC與空腹?fàn)顟B(tài)的AUC的比率約為1.35(p＞0.01)。顯示無食物效應(yīng)藥物的比率為1(理想狀態(tài))。

因此，服用西沙必利的病人必須嚴(yán)格遵守上述的治療方案以為西沙必利的高生物利用度創(chuàng)造理想的條件，從而從所服用的藥物中獲得的收益。病人不總是必須遵循在時(shí)間服用藥物。因而，其生物利用度不依賴于食物(或任何其它事件)的劑型意味著對(duì)西沙必利現(xiàn)有領(lǐng)域口服劑型的重大改進(jìn)并減少病人之間吸收的變化的程度。

關(guān)于西沙必利口服劑型的另一問題如下。如上所述，西沙必利可以用于治療具有胃或食管問題的人。這些病人常常共同服用了增加胃pH的藥物。此類合并用藥的實(shí)例有抗酸劑，例如含有鋁的抗酸藥像氫氧化鋁，含有鈣的抗酸藥像碳酸鈣或含有鎂的抗酸藥像氫氧化鎂；H2-拮抗劑像西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、羅沙替丁(roxatidine)等；或質(zhì)子泵抑制劑像奧美拉唑、蘭索拉唑、rabeprazole?，F(xiàn)在優(yōu)選的共同服用的處方為質(zhì)子泵抑制劑。

作用機(jī)理^[1]

西沙必利，英文名稱Cisapride，一種胃腸道動(dòng)力藥，可加強(qiáng)并協(xié)調(diào)胃腸運(yùn)動(dòng)，防止食物滯留與反流，其作用機(jī)制主要是選擇性地促進(jìn)腸肌層神經(jīng)叢節(jié)后處乙酰膽堿的釋放(在時(shí)間上和數(shù)量上)，從而增強(qiáng)胃腸的運(yùn)動(dòng)；但不影響粘膜下神經(jīng)叢，因此不改變粘膜的分泌。西沙必利在人體中的口服吸收生物利用度不高，廣泛的范圍一般為10-50％，西沙必利的溶解性依賴于pH，西沙必利在酸性環(huán)境中溶解度非常小，但是在胃腸道的中性環(huán)境中可溶。

西沙必利

制備^[2]

在50℃下，使1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶酮(140mg，中間體1)、芐胺(61mg)、10％活性炭上的Pd(100mg)和0.02％噻吩的THF混合物在氫氣下反應(yīng)3小時(shí)。將催化劑濾除并加入新鮮的10％活性炭上的鈀(100mg)。在50℃，將所形成的中間體在氫氣環(huán)境下脫芐基18小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾并在一緩慢的氮?dú)饬飨抡舭l(fā)，得到具有約97/3的順/反異構(gòu)體比率的1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶胺。

將化合物(Ⅰ-1)(50g)溶解于甲異丁基甲酮(250ml)中，并小心加入硝酸溶液(65％,12.8ml)從而使溶液溫度不超過45℃。在30℃下攪拌反應(yīng)混合物并種晶。開始結(jié)晶時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，并再攪拌2小時(shí)。濾出產(chǎn)物并用少量甲苯洗滌，干燥，得到1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶胺·HNO3(mp.60℃)。

b)將1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶胺·HNO3溶解于水(95ml)中。攪拌反應(yīng)混合物并加入甲苯(95ml)。緩慢加入NaOH溶液(50％,10.3ml)，并將反應(yīng)混合物的溫度升高到75℃。30分鐘后，棄去水層，將有機(jī)層蒸發(fā)，得到順/反異構(gòu)體比率等于或高于98/2的1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶胺。

向4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(20.2g)的MIK(250ml)和三乙胺(15.3ml)溶液中緩慢滴加氯甲酸乙酯(9.6ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后向形成的混合酐中加入中間體2(28.2g)，并在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。隨后，將反應(yīng)混合物順序用水(80ml)和NaOH溶液(6.5％w/v,50ml)洗滌。將有機(jī)層加熱到65℃，并加入甲醇(50ml)和水(8.5ml)。緩慢冷卻溶液并攪拌2天，在此期間產(chǎn)生結(jié)晶，得到具有99/1順/反異構(gòu)體比率的西沙必利。

主要參考資料

[1] 羅金燕, & 戴菲. (1997). 西沙必利對(duì)肛,直腸的促動(dòng)力效應(yīng)研究. 中華消化雜志(6), 356-357.

[2] 李增烈. (1996). 應(yīng)用西沙必利的新經(jīng)驗(yàn). 中華內(nèi)科雜志(1), 55-56.

[3] 趙璐. (2013). 西沙必利和奧美拉唑聯(lián)合治療老年反流性食管炎41例. 中國老年學(xué), 33(11), 2712-2713.