背景技術
奧沙利鉑屬鉑族金屬配合物，是繼順鉑、卡鉑之后的新一代鉑類抗腫瘤藥物。奧沙利鉑又名草酸鉑，英文名Oxaliplatin，縮寫為L-OHP，全稱為順式-草酸(反式-(-)-1，2-環(huán)己二胺)合鉑(II)[cis-oxalato(trans-(1R，2R)-(-)-1，2-diaminocyclohexane)platinum(II)]，分子量為397.33。
奧沙利鉑最早由瑞士Debiopharm公司開發(fā)，1997年在法國獲批準應用于臨床，主要用于治療轉移性大腸直腸癌。目前已在多個國家或地區(qū)獲批準應用于臨床。美國FDA也認可批準治療大腸直腸癌。奧沙利鉑是以草酸根及反式-(-)-1，2環(huán)己胺(DACH)作配體與二價金屬鉑形成的配合物?！顿F金屬》2000年第21卷第1期刊載的“草酸鉑的合成及其結構表征”一文中，報道了奧沙利鉑的合成方法，其合成路線為：
《Drugs ofthe future》1989年第14卷第6期刊載的“Oxaliplatin”一文中也報道了奧沙利鉑的合成方法，其工藝路線為：
上述兩篇文獻公開的奧沙利鉑的合成是以順式-二氯環(huán)己二胺合鉑(II)為中間體，加入硝酸銀水解反應，然后過濾除去氯化銀沉淀物，母液中加入草酸鉀或草酸鈉，反應后生成奧沙利鉑水溶液，減壓濃縮得奧沙利鉑產品。這種制備技術由于采用多步化學反應，導致工藝流程冗長復雜，其產品收率可達85％。
發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于提供一種產品收率高生產成本低的奧沙利鉑制備方法。
本發(fā)明的奧沙利鉑制備方法，以順式-二碘(反式-(-)-1，2-環(huán)己二胺)合鉑(II)為反應物，其分子式Pt(DACH)I2
在避光條件下將其加入30℃至80℃的硝酸銀AgNO3水溶液中反應4～10小時，濾除碘化銀沉淀，濾液中加入草酸鉀K2C2O4反應2～7小時，反應過程中，Pt(DACH)I2、AgNO3和K2C2O4三者的反應摩爾比為：Pt(DACH)I2∶AgNO3∶K2C2O4＝1∶2∶1，得到奧沙利鉑產品。
本發(fā)明的化學反應流程為：
在實施本發(fā)明過程中，可以稍微提高Pt(DACH)I2∶AgNO3∶K2C2O4＝1∶2∶1比例關系中K2C2O4的投料量，即在[Pt(DACH)(H2O)2](NO3)2與K2C2O4的反應關系中，K2C2O4的投料量大于反應式(2)中的理論反應摩爾比。
上述技術方案中，在所選擇的硝酸銀AgNO3水溶液反應溫度30℃至80℃條件下，可以獲得較好的反應速度。在所選擇的反應時間4～10小時內，Pt(DACH)I2與AgNO3之間的反應已基本完成，但超出該反應時間范圍的期間卻會導致反應不完全或延長生產周期而無實際意義。草酸鉀K2C2O4與[Pt(DACH)(H2O)2](NO3)2反應時間范圍的選擇與Pt(DACH)I2與AgNO3反應的作用基本相同。
本發(fā)明的奧沙利鉑制備方法與上述文獻報道的方法相比，本發(fā)明的合成方法可使奧沙利鉑產品從溶液中直接析出，而不必經過濃縮工序，因而縮短了生產周期，簡化了生產工序，使工藝方法操作簡便。由于省略了濃縮工序，節(jié)省了諸如旋轉蒸發(fā)儀之類昂貴的生產設備，極大地降低了本發(fā)明的生產成本。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，采用將Pt(DACH)I2加入AgNO3溶液的投料順序，可以避免碘化銀沉淀包裹銀離子和所生成的反應產物，使各反應物反應完全，獲得極高的轉化效率。較之上述文獻報道的方法，本發(fā)明奧沙利鉑產率提高3～5個百分點以上。即采用本發(fā)明合成技術后，較之上述文獻報道的方法，每生產千克奧沙利鉑產品，可增加收入約12000元。此外，采用順式-二碘(反式-(-)-1，2-環(huán)己二胺)合鉑(II)為反應物的副產品為碘化銀，由于碘化銀分子粒徑大于氯化銀，其相應的團聚物顆粒也大于氯化銀。因此，較之氯化銀團聚物顆粒，極易過濾去除碘化銀沉淀團聚物顆粒。
具體實施方式
發(fā)明采用的試劑及材料
1.Pt(DACH)I2，分子量為：563.08。采用將K2PtCl4溶于適量水中，加入過量的分析純KI，30min后等當量加入DACH，2小時后過濾沉出的黃色沉淀，分別用水、乙醇及丙酮洗滌，70℃干燥，得Pt(DACH)I2產品，純度≥98％。
2.AgNO3，市售，分析純。
3.K2C2O4，市售，分析純。
實施例1：3克AgNO3溶于適量去離子水中，溫度控制在40℃左右，加入5克Pt(DACH)I2避光攪拌反應7小時，然后過濾除去AgI沉淀，母液加入1.6克K2C2O4反應4小時，過濾析出的白色結晶分別用水、乙醇洗滌烘干，獲得3.14克奧沙利鉑固體產品，產率約90.0％。經元素分析、紅外等分析，結構與目標化合物一致。
元素分析：測定值為C：24.20％，H：3.59％，N：7.03％，Pt：49.07％。理論值為C：24.19％，H：3.55％，N：7.05％，Pt：49.09％。組成與理論吻合。
紅外吸收光譜：IR光譜(KBr壓片cm-1)：N-H(3212，3171，1610)；C-H(3095，2932，2863，1447)；C＝O(1702，1664)；C-O(1379)；C-C(916，909)；Pt-N(480)；Pt-O(310)。