背景技術(shù)

奧沙利鉑屬鉑族金屬配合物，是繼順鉑、卡鉑之后的新一代鉑類抗腫瘤藥物。奧沙利鉑又名草酸鉑，英文名Oxaliplatin，縮寫為L-OHP，全稱為順式-草酸(反式-(-)-1，2-環(huán)己二胺)合鉑(II)[cis-oxalato(trans-(1R，2R)-(-)-1，2-diaminocyclohexane)platinum(II)]，分子量為397.33。

奧沙利鉑最早由瑞士Debiopharm公司開發(fā)，1997年在法國獲批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，主要用于治療轉(zhuǎn)移性大腸直腸癌。目前已在多個(gè)國家或地區(qū)獲批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。美國FDA也認(rèn)可批準(zhǔn)治療大腸直腸癌。奧沙利鉑是以草酸根及反式-(-)-1，2環(huán)己胺(DACH)作配體與二價(jià)金屬鉑形成的配合物。《貴金屬》2000年第21卷第1期刊載的“草酸鉑的合成及其結(jié)構(gòu)表征”一文中，報(bào)道了奧沙利鉑的合成方法，其合成路線為：

《Drugs ofthe future》1989年第14卷第6期刊載的“Oxaliplatin”一文中也報(bào)道了奧沙利鉑的合成方法，其工藝路線為：

上述兩篇文獻(xiàn)公開的奧沙利鉑的合成是以順式-二氯環(huán)己二胺合鉑(II)為中間體，加入硝酸銀水解反應(yīng)，然后過濾除去氯化銀沉淀物，母液中加入草酸鉀或草酸鈉，反應(yīng)后生成奧沙利鉑水溶液，減壓濃縮得奧沙利鉑產(chǎn)品。這種制備技術(shù)由于采用多步化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致工藝流程冗長復(fù)雜，其產(chǎn)品收率可達(dá)85％。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種產(chǎn)品收率高生產(chǎn)成本低的奧沙利鉑制備方法。

本發(fā)明的奧沙利鉑制備方法，以順式-二碘(反式-(-)-1，2-環(huán)己二胺)合鉑(II)為反應(yīng)物，其分子式Pt(DACH)I2

在避光條件下將其加入30℃至80℃的硝酸銀AgNO3水溶液中反應(yīng)4～10小時(shí)，濾除碘化銀沉淀，濾液中加入草酸鉀K2C2O4反應(yīng)2～7小時(shí)，反應(yīng)過程中，Pt(DACH)I2、AgNO3和K2C2O4三者的反應(yīng)摩爾比為：Pt(DACH)I2∶AgNO3∶K2C2O4＝1∶2∶1，得到奧沙利鉑產(chǎn)品。

本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)流程為：

在實(shí)施本發(fā)明過程中，可以稍微提高Pt(DACH)I2∶AgNO3∶K2C2O4＝1∶2∶1比例關(guān)系中K2C2O4的投料量，即在[Pt(DACH)(H2O)2](NO3)2與K2C2O4的反應(yīng)關(guān)系中，K2C2O4的投料量大于反應(yīng)式(2)中的理論反應(yīng)摩爾比。

上述技術(shù)方案中，在所選擇的硝酸銀AgNO3水溶液反應(yīng)溫度30℃至80℃條件下，可以獲得較好的反應(yīng)速度。在所選擇的反應(yīng)時(shí)間4～10小時(shí)內(nèi)，Pt(DACH)I2與AgNO3之間的反應(yīng)已基本完成，但超出該反應(yīng)時(shí)間范圍的期間卻會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)不完全或延長生產(chǎn)周期而無實(shí)際意義。草酸鉀K2C2O4與[Pt(DACH)(H2O)2](NO3)2反應(yīng)時(shí)間范圍的選擇與Pt(DACH)I2與AgNO3反應(yīng)的作用基本相同。

本發(fā)明的奧沙利鉑制備方法與上述文獻(xiàn)報(bào)道的方法相比，本發(fā)明的合成方法可使奧沙利鉑產(chǎn)品從溶液中直接析出，而不必經(jīng)過濃縮工序，因而縮短了生產(chǎn)周期，簡化了生產(chǎn)工序，使工藝方法操作簡便。由于省略了濃縮工序，節(jié)省了諸如旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀之類昂貴的生產(chǎn)設(shè)備，極大地降低了本發(fā)明的生產(chǎn)成本。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，采用將Pt(DACH)I2加入AgNO3溶液的投料順序，可以避免碘化銀沉淀包裹銀離子和所生成的反應(yīng)產(chǎn)物，使各反應(yīng)物反應(yīng)完全，獲得極高的轉(zhuǎn)化效率。較之上述文獻(xiàn)報(bào)道的方法，本發(fā)明奧沙利鉑產(chǎn)率提高3～5個(gè)百分點(diǎn)以上。即采用本發(fā)明合成技術(shù)后，較之上述文獻(xiàn)報(bào)道的方法，每生產(chǎn)千克奧沙利鉑產(chǎn)品，可增加收入約12000元。此外，采用順式-二碘(反式-(-)-1，2-環(huán)己二胺)合鉑(II)為反應(yīng)物的副產(chǎn)品為碘化銀，由于碘化銀分子粒徑大于氯化銀，其相應(yīng)的團(tuán)聚物顆粒也大于氯化銀。因此，較之氯化銀團(tuán)聚物顆粒，極易過濾去除碘化銀沉淀團(tuán)聚物顆粒。

具體實(shí)施方式

發(fā)明采用的試劑及材料

1.Pt(DACH)I2，分子量為：563.08。采用將K2PtCl4溶于適量水中，加入過量的分析純KI，30min后等當(dāng)量加入DACH，2小時(shí)后過濾沉出的黃色沉淀，分別用水、乙醇及丙酮洗滌，70℃干燥，得Pt(DACH)I2產(chǎn)品，純度≥98％。

2.AgNO3，市售，分析純。

3.K2C2O4，市售，分析純。

實(shí)施例1：3克AgNO3溶于適量去離子水中，溫度控制在40℃左右，加入5克Pt(DACH)I2避光攪拌反應(yīng)7小時(shí)，然后過濾除去AgI沉淀，母液加入1.6克K2C2O4反應(yīng)4小時(shí)，過濾析出的白色結(jié)晶分別用水、乙醇洗滌烘干，獲得3.14克奧沙利鉑固體產(chǎn)品，產(chǎn)率約90.0％。經(jīng)元素分析、紅外等分析，結(jié)構(gòu)與目標(biāo)化合物一致。

元素分析：測定值為C：24.20％，H：3.59％，N：7.03％，Pt：49.07％。理論值為C：24.19％，H：3.55％，N：7.05％，Pt：49.09％。組成與理論吻合。

紅外吸收光譜：IR光譜(KBr壓片cm-1)：N-H(3212，3171，1610)；C-H(3095，2932，2863，1447)；C＝O(1702，1664)；C-O(1379)；C-C(916，909)；Pt-N(480)；Pt-O(310)。