奧沙利鉑的神經(jīng)毒性一直是腫瘤醫(yī)生較為棘手的問題。歐洲癌癥雜志（EJC）發(fā)表了一篇來自日本學(xué)者的C-cubed研究，旨在探究氟尿嘧啶+奧沙利鉑+貝伐珠單抗序貫治療是否在不減少療效的情況下，避免或漸緩?qiáng)W沙利鉑毒性反應(yīng)。

背景

與一線聯(lián)合策略相比，使用氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康和聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗在未經(jīng)治療的不可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)治療的序貫方法不會(huì)顯著降低總生存期(OS)。基于奧沙利鉑的方案被用作一線mCRC治療。盡管奧沙利鉑與氟尿嘧啶類藥物聯(lián)用非常有效，但由于閾值劑量≥550mg/m²時(shí)易發(fā)生超敏反應(yīng)或累積性感覺神經(jīng)病變，經(jīng)常導(dǎo)致患者停藥。因此，研究在CRC患者治療探究了預(yù)先使用奧沙利鉑的療法，旨在消除或減輕神經(jīng)毒性。

無論RAS和BRAF突變狀態(tài)如何，貝伐珠單抗均可用于mCRC患者的聯(lián)合治療方案。貝伐珠單抗可延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期(PFS)，表明在以疾病穩(wěn)定為主要目標(biāo)的情況下，貝伐珠單抗可以用于序貫治療。

在本試驗(yàn)中，研究者嘗試確認(rèn)奧沙利鉑的使用時(shí)機(jī)是否會(huì)影響治療持續(xù)時(shí)間。由于含奧沙利鉑的療法會(huì)因缺乏療效和無法耐受的毒性而導(dǎo)致停藥，這在現(xiàn)行臨床實(shí)踐中常常較為棘手。因此，研究者根據(jù)“策略失敗時(shí)間(TFS)”設(shè)定序貫治療優(yōu)勢(shì)的主要終點(diǎn)，這可鑒別從給定策略中受益的mCRC患者。

總之，在本研究中，研究者探究先使用氟尿嘧啶與貝伐珠單抗的序貫治療，在首次疾病進(jìn)展時(shí)添加奧沙利鉑是否優(yōu)于氟尿嘧啶+奧沙利鉑+貝伐珠單抗的聯(lián)合治療。

方法

根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版，研究人員每八周根據(jù)CT或MRI評(píng)估腫瘤反應(yīng)。疾病進(jìn)展(PD)定義為目標(biāo)病灶最長(zhǎng)尺寸總和相對(duì)于基線(基線PD)增加（大于20%）。潛疾病的惡化和新病變的出現(xiàn)（不同疾病進(jìn)展的臨床診斷）被包括在新的非目標(biāo)病變的PD評(píng)估中。

研究者采用TFS作為主要終點(diǎn)來證明和檢驗(yàn)研究假設(shè)。TFS傳統(tǒng)上定義為在主要治療方案中添加一種藥物、盡管進(jìn)行了整體治療但疾病進(jìn)展、隨后沒有額外治療或死亡的時(shí)間。

在序貫治療中，如果疾病進(jìn)展，建議從氟尿嘧啶+貝伐珠單抗升級(jí)為氟尿嘧啶+奧沙利鉑+貝伐珠單抗。主要終點(diǎn)為TFS，次要終點(diǎn)是總生存期、無進(jìn)展生存期、總緩解率和安全性。

結(jié)果

300名既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者隨機(jī)接受序貫治療（n=151）或聯(lián)合治療（n=149）。在TFS方面，序貫治療優(yōu)于聯(lián)合治療（15.2個(gè)月；95%CI，12.5-17.2個(gè)月vs.7.8個(gè)月：95%CI，6.3-9.5個(gè)月；P<0.001）。然而，序貫治療的中位總生存期為27.5（95%CI，24.4-32.7）個(gè)月，聯(lián)合治療為27.0（95%CI，22.8-36.0）個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比，0.92；95%CI，0.66-1.28；P=0.61）。序貫治療組的總體反應(yīng)率為33.1%，聯(lián)合治療組為51.7%。

結(jié)論

該試驗(yàn)證明序貫治療在主要終點(diǎn)TFS方面優(yōu)于聯(lián)合治療，HR為0.49。此外，正如先前研究所預(yù)期的那樣，各組之間的OS或PFS1沒有顯著差異。