【概述】

奧沙利鉑(OxailPlatin,L-OHP)是繼順鉑、卡鉑之后上市的鉑類抗癌藥，奧沙利鉑通過鉑原子與DNA鏈交聯(lián)阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生抗癌活性。奧沙利鉑對(duì)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巣癌及乳腺癌等多種腫瘤細(xì)胞抑制作用顯著，與許多抗腫瘤藥如5-氟尿嘧啶、紫杉醇、環(huán)磷酰胺等都有較好的相加或協(xié)同作用。奧沙利鉑對(duì)胃腸道、肝、腎和骨髓的毒性較順鉑、卡鉑明顯減輕，耐受性良好。

【理化性質(zhì)】

奧沙利鉑化學(xué)名為左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑，國際通用名為草酸銷，溶點(diǎn)198.5-199.7℃。奧沙利鉑含有親水氨基，微溶于水，20℃時(shí)的溶解度為7.9mg/mL。難溶于甲醇，不溶于乙醇及丙酮。在水溶液中，草酸根水解，所以要避免與堿性溶液接觸。但具有抗癌活性的環(huán)己二胺基團(tuán)未發(fā)生變化，所以奧沙利鉑是一種十分穩(wěn)定的化合物。奧沙利鉑與氯化鈉反應(yīng)可以生成沉淀，且該產(chǎn)物不穩(wěn)定，會(huì)迅速分解，所以奧沙利鉑不能與生理鹽水配伍使用。

【藥理作用】

L-OHP的藥理學(xué)特性與其它鉑類藥物相似,均以DNA為靶點(diǎn)。L-OHP易與DNA鏈上的G共價(jià)結(jié)合,并可能形成鏈間交聯(lián),從而阻斷DNA的復(fù)制及轉(zhuǎn)錄。目前已知腫瘤細(xì)胞通過錯(cuò)誤配對(duì)修復(fù)功能移去有鉑類結(jié)合DNA的復(fù)制產(chǎn)物,而這一過程將誘發(fā)細(xì)胞凋亡。hMutLa和hMutsa中存在錯(cuò)誤配對(duì)修復(fù)功能的缺陷,可繞過結(jié)合CDDP的DNA片段繼續(xù)復(fù)制,從而導(dǎo)致對(duì)CDDP的耐藥。由于L-OHP用巨大的DACH取代了CDDP的氨基,故其阻斷DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的作用更加強(qiáng)烈。雖然L-OHP與DNA結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)目少于CDDP,但在臨床上顯示了與CDDP不同的抗瘤活性,療效優(yōu)于CDDP且無交叉耐藥。L-OHP與CDDP的DNA結(jié)合動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)有明顯差異。CDDP的DNA結(jié)合動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)呈雙相,即快相結(jié)合需巧分鐘,慢相結(jié)合需4一8小時(shí),而L-OHP則在巧分鐘內(nèi)完成全部I)NA結(jié)合。L-OHP與CDDP在抑制RNA合成方面的作用相同。研究顯示熱療能促進(jìn)L-OHP與DNA結(jié)合,從而增加L-OHP的細(xì)胞毒性。

【藥動(dòng)學(xué)】

奧沙利鉑在注射后不久形成許多不同結(jié)合血液或細(xì)胞蛋白的鉑化合物。從其分離出來的鉑被稱為有“三個(gè)指數(shù)”的消除模板，它們的半衰期為0.28、16.3、273h。也有文獻(xiàn)報(bào)道奧沙利鉑有自己的半衰期，而不是注射后從其分離出來的鉑的半衰期。它的半衰期平均為14.1min，另一個(gè)為45min的半衰期與在活體血液內(nèi)降解而不是清除有關(guān)。

【作用機(jī)制】

與其他鉑類藥物一樣，奧沙利鉑發(fā)揮其細(xì)胞毒性幾乎是通過破壞DNA實(shí)現(xiàn)的。奧沙利鉑在細(xì)胞內(nèi)通過其代謝產(chǎn)物與DNA交聯(lián)，形成DNA復(fù)合物，進(jìn)而終止腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。奧沙利鉑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡是通過損傷其DNA、抑制DNA和RNA合成及觸發(fā)機(jī)體的免疫學(xué)反應(yīng)來完成的。

1.DNA損傷奧沙利鉑的主要作用在癌細(xì)胞染色體DNA上，但其復(fù)合物也能在核小體中形成。在細(xì)胞內(nèi)，奧沙利鉑能誘導(dǎo)3種類型的交聯(lián)作用。

（1）DNA鏈內(nèi)交聯(lián) DNA鏈內(nèi)交聯(lián)是指在堿基配對(duì)中，兩個(gè)G堿基形成配對(duì)，或者較低頻率形成G-A堿基對(duì)，而非正常的G-C配對(duì)。同時(shí)DNA鏈內(nèi)交聯(lián)似乎是誘導(dǎo)DNA損害的主要機(jī)制。

（2）DNA鏈外交聯(lián) DNA鏈外交聯(lián)被認(rèn)為在順鉑的細(xì)胞毒性中有重大意義。DNA鏈外交聯(lián)在奧沙利鉑的抗癌機(jī)制中似乎不那么重要。

（3）DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián) 至于DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)，盡管它能使酶類及其他細(xì)胞內(nèi)重要蛋白質(zhì)變性，但目前的研究還沒有證實(shí)它能使細(xì)胞死亡。

2.抑制DNA合成 奧沙利鉑能抑制DNA的合成，是因?yàn)樗旧硎切馗仕岷铣擅傅囊种苿芏嘌芯堪l(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合用藥時(shí)細(xì)胞內(nèi)的胸甘酸合成酶低于單一用藥，具體機(jī)制尚不得而知。

3.抑制信使RNA合成 奧沙利鉑抑制RNA的轉(zhuǎn)錄過程有3種機(jī)制:①與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合。在轉(zhuǎn)錄開始階段，鉑-DNA復(fù)合物能充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合點(diǎn)，從而阻止轉(zhuǎn)錄因子與啟動(dòng)子的正常結(jié)合。②抑制RNA聚合酶。順鉑能與一些聚合酶形成復(fù)合物(如聚合酶Ⅱ)，使得該酶不能進(jìn)入其活性位點(diǎn)，從而抑制其作用。奧沙利鉑也應(yīng)有此作用。③參與核小體組蛋白DNA復(fù)合物機(jī)制。核小體組蛋白DNA復(fù)合物影響DNA鏈與RNA聚合酶結(jié)合從而阻止其轉(zhuǎn)錄過程，奧沙利鉑能增強(qiáng)該途徑的作用。

4.導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生免疫性死亡

在動(dòng)物腫瘤模型及人體的實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑能導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生免疫性死亡。誘導(dǎo)小鼠形成結(jié)腸癌后，予以奧沙利鉑治療時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡前它們的表面發(fā)出幾束免疫性信號(hào)，這些信號(hào)是T細(xì)胞中干擾素γ的產(chǎn)物并能和樹突狀細(xì)胞受體4相互作用。產(chǎn)生這一現(xiàn)象的原因，目前猜測(cè)是由奧沙利鉑引起機(jī)體的免疫系統(tǒng)進(jìn)行應(yīng)答，從而分泌抗腫瘤的抗體。因?yàn)樵谌笔渫粻罴?xì)胞受體4的動(dòng)物模型及結(jié)腸癌患者中，雖然注入奧沙利鉑但未能觀察到上述的免疫信號(hào)，同時(shí)這些患者的無病進(jìn)展期更短和整體存活率更低，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

【制備方法】

1.cis-二氯(trans-L-1,2-環(huán)己二胺)鉑(Ⅱ)(3) 避光條件下將氯亞鉑酸鉀(20.75g，0.05mol)、2(5.7g，0.05mol)和水(150ml)于室溫?cái)嚢?h，抽濾，濾餅減壓干燥，得黃色固體3。

2.奧沙利鉑(1) 草酸鉀(18.4g，0.1mol)于攪拌下溶于水(100ml)中，室溫滴加硝酸銀(34.0g，0.2mol)的水(100ml)溶液，滴畢續(xù)攪0.5h，抽濾，濾餅減壓干燥，得白色固體5(27.5g，90.5％)。 避光條件下將3(9.5g，0.025mol)、5(7.6g，0.025mol)和水(800ml)于室溫?cái)嚢?h，過濾，濾液減壓濃縮至80ml，冷卻后抽濾，濾餅減壓干燥，得白色固體1。

圖1為奧沙利鉑的合成路線

【臨床應(yīng)用】　

1.大腸癌 2.胃癌 3.卵巢癌 4.L-OHP對(duì)黑色素瘤、食管癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、非霍奇金淋巴瘤及腎癌均有效。

【不良反應(yīng)】

1.造血系統(tǒng) 奧沙利鉑具有一定的血液毒性，嚴(yán)重的血液毒性與劑量的大小有關(guān)，特別是靜脈注射85～135mg/m2，3級(jí)或4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少癥很常見，但中性粒細(xì)胞減少癥引起的發(fā)熱只有4%的發(fā)生率，貧血和血小板減少常見但不是很嚴(yán)重。像其他細(xì)胞毒性藥物一樣，奧沙利鉑也能影響骨髓造血干細(xì)胞，因?yàn)樵谕庵苎?xì)胞中能檢測(cè)到奧沙利鉑的DNA復(fù)合物。

2.周圍神經(jīng) 周圍神經(jīng)炎在注射奧沙利鉑后很常見，可分為急性和慢性兩種類型;急性外周神經(jīng)炎的特征為靜脈滴注奧沙利鉑期間或用藥后不久出現(xiàn)四肢、嘴唇及口腔咽喉部等感覺異常、觸物感痛、異常性疼痛，這些癥狀通常于過后幾小時(shí)或幾天內(nèi)減輕或消失;奧沙利鉑誘導(dǎo)的慢性周圍神經(jīng)炎與其累積劑量有關(guān)，當(dāng)患者累積劑量大約800mg/m2時(shí)，3級(jí)和4級(jí)神經(jīng)炎的發(fā)生率大約為15%，并且有可能導(dǎo)致永久性感覺異常和功能障礙。

3.消化系統(tǒng) 奧沙利鉑在胃腸方面的不良反應(yīng)主要是惡心、嘔吐、腹瀉，通常為輕到中等強(qiáng)度，這些被認(rèn)為是藥物在胃腸領(lǐng)域?qū)焖偌?xì)胞分裂的非特異性毒性反應(yīng)。

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