卡格列凈（canagliflozin）是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)SGLT2抑制劑，用于治療成年患者的II型糖尿病。SGLT一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有兩種亞型即SGLT1和SGLT2，分別分布于小腸粘膜和腎小管，能夠?qū)⑵咸烟寝D(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)血液?？ǜ窳袃裟芤种芐LCT2，使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進(jìn)入血液而隨尿液排出，從而降低血糖濃度。由于葡萄糖經(jīng)腎臟排入尿液，伴隨有腎功能損害、癥狀性低血壓、真菌感染等副作用。

卡格列凈存在無(wú)水物和半水合物，根據(jù)上市制劑可確定其為半水合物，其中半水合物有無(wú)定形和藥用晶型兩種形態(tài)。公開(kāi)號(hào)為WO2008069327A1、公開(kāi)日為2008年6月12日的PCT專利申請(qǐng)文獻(xiàn)、公開(kāi)號(hào)為CN101573368A、公開(kāi)日為2009年11月04日的中國(guó)專利申請(qǐng)文獻(xiàn)均公開(kāi)了化合物（I）半水合物及其特定晶型，但未涉及具體的晶型的制備方法。

卡格列凈半水合物藥用晶型的制備方法

有鑒于此，本發(fā)明的目的是提供一種收率高、純度高、方法簡(jiǎn)單的卡格列凈半水合物藥用晶型的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用如下方案：一種卡格列凈半水合物藥用晶型的制備方法，包括如下步驟：

步驟一，取卡格列凈原料藥，加入有機(jī)溶劑，加熱溶解，然后加水冷卻至30~40℃；

步驟二，在攪拌的條件下加入有機(jī)溶劑或在攪拌30~60分鐘后加入晶種；

步驟三，在溫度10~30℃條件下，攪拌4~10小時(shí)析晶，過(guò)濾，收集析出的結(jié)晶，40~60℃真空干燥，即得卡格列凈半水合物藥用晶型。

步驟一中，所述有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇和甲苯中的至少一種。

步驟二中，所述有機(jī)溶劑選自乙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷和環(huán)己烷中的至少一種。

步驟一中所述卡格列凈原料藥:步驟一中所述有機(jī)溶劑:步驟二中所述有機(jī)溶劑的用量之比為1重量份:（1~10）體積份:（ 1~10）體積份，優(yōu)選1重量份:（2~5）體積份:（ 2~5）體積份。

步驟一中，所述卡格列凈原料藥與所述水的重量之比1:（1.0~10），優(yōu)選1：（1.0~5.0）。

步驟三中，所述析晶的溫度為0~40℃，該范圍包括了歸屬于其中的任何具體點(diǎn)值，例如可以為0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃，也包括這些具體點(diǎn)值中的任何兩個(gè)點(diǎn)值構(gòu)成的數(shù)值范圍，優(yōu)選10~30℃。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的有益效果：根據(jù)特定的多晶型可以產(chǎn)生不同光譜的性質(zhì)，本發(fā)明通過(guò)粉末X-射線衍射檢測(cè)本發(fā)明所述制備方法制備的產(chǎn)物為卡格列凈晶型，并且通過(guò)差式掃描量熱法（TGA-DSC）測(cè)定了晶體的熔點(diǎn)。本發(fā)明通過(guò)嚴(yán)格控制析晶溫度、時(shí)間以及過(guò)程中溶劑的用量，大大地提高了卡格列凈晶型的收率和純度，產(chǎn)率最高能夠達(dá)到85%，純度高達(dá)99.9%，同時(shí)該方法操作簡(jiǎn)便，成本低，適合于高純度、高產(chǎn)率的卡格列凈的工業(yè)化生產(chǎn)，具有很高的經(jīng)濟(jì)效益。