硼替佐米是由美國Millennium 制藥公司研發(fā)的新型抗腫瘤藥物，是近年來研究較多的蛋白酶體抑制劑，可在多種腫瘤細(xì)胞株和癌變細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡，顯著增強某些化療藥物和離子化放療等方法誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的療效，而對于正常細(xì)胞的毒性作用相對較小。

硼替佐米是一種合成的高選擇性26S 硼酸鹽蛋白酶體抑制劑，除多發(fā)性骨髓瘤(Muhiplemyeloma，MM) 外，美國食品藥品管理局(FDA) 還于2006 年底批準(zhǔn)其在套細(xì)胞淋巴瘤的使用。同時在其它類型漿細(xì)胞疾病、急性髓系白血病及某些實體瘤的治療上，硼替米佐也被報道有令人矚目的療效。硼替佐米是有史以來第一個對血液系統(tǒng)及實體惡性腫瘤都具有抗癌效應(yīng)的蛋白酶體抑制劑，同時可克服化療耐藥性。

藥理作用

硼替佐米是哺乳動物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質(zhì)復(fù)合體，可降解被泛素化的蛋白質(zhì)。泛素蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)特異蛋白在細(xì)胞內(nèi)的濃度中起到重要作用，以維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。蛋白水解會影響細(xì)胞內(nèi)多級信號級聯(lián)反應(yīng)，這種對正常穩(wěn)態(tài)機制的破壞會導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可阻止這種靶向蛋白水解。

體外試驗顯示硼替佐米對多種類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。臨床前腫瘤模型體內(nèi)試驗證眀硼替佐米能夠延緩包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長。體外試驗、離體試驗及動物模型數(shù)據(jù)表明，硼替佐米能夠促進成骨細(xì)胞分化和增加其活性，且抑制破骨細(xì)胞的功能。上述作用可以在使用本品治療的罹患晚期溶骨性病變的多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到每周兩次給予11mg/m2和1.31mg/m2劑量的硼替佐米后（每劑量水平n=12），對于全血中20s蛋白酶體活性的最大抑制（相對于基線）出現(xiàn)在給藥后5分鐘。11mg/m2和131mg/m2劑量對20s蛋白酶體有著大體相同的最大抑制。11mg/m2和131mg/m2給藥劑量的最大抑制范圍分別是70%到84%和73%到83%。

制備工藝

硼替佐米的制備工藝，其特征在于，包括如下步驟：

步驟1 ：在隔絕空氣和水的條件下，以鹵代烷烴或醚為溶劑，在縮合劑存在的條件下，在有機堿條件下，N-(2-吡嗪基羰基)-L-苯丙氨酸和(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氫-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸發(fā)生縮合反應(yīng)；所述鹵代烷烴包括二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的一種或兩者以上的混合物；所述醚包括乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或四氫呋喃中的一種或兩者以上的混合物 所述縮合劑O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸；所述堿包括三乙胺、N，N- 二異丙基乙胺或吡啶中的一種或兩種以上的混合物；

步驟2 ： 在隔絕空氣的條件下，以脂肪烴、醇和水的混合溶液為溶劑，上步化合物與酸發(fā)生水解反應(yīng)，即硼替佐米；所述脂肪烴包括正己烷，正戊烷，石油醚等中的一種或兩者以上的混合物；所述酸包括鹽酸、硫酸中的一種或兩種以上的混合物；

步驟3 ：粗品硼替佐米用混合溶劑在室溫進行純化先用鹵代烷溶解在加入烷烴；鹵代烷烴包括二氯甲烷、氯仿中的一種或兩者的混合物；所述烷烴包括庚烷、己烷，戊烷石油醚等中的一種或兩者以上的混合物；

步驟4 ：粗品硼替佐米用混合溶劑在室溫進行純化先用甲醇溶解再加入水；室溫析晶。

參考文獻(xiàn)

CN106279355A