背景及概述

手性催化和手性合成一直以來都是藥物合成領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，脯氨醇類化合物就是一類重要的手性試劑，可以用于羰基的不對稱還原、羰基α位不對稱烷基化以及羧酸的手性拆分。其中，(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇常與硼類化合物復(fù)合，形成CBS催化劑，廣泛應(yīng)用于不對稱合成領(lǐng)域中手性配體與手性中間體的合成，具有巨大的市場潛力。

圖1 (R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇合成路線圖

制備

20g脯氨酸(0.174mol)、18g三光氣(0.061mol)與250mL無水四氫呋喃，加入到反應(yīng)瓶中，室溫攪拌，2～3h后，反應(yīng)體系澄清，TLC點(diǎn)板(茚三酮顯色)跟蹤反應(yīng)，確保脯氨酸反應(yīng)完全。將該反應(yīng)液冷卻到0℃，滴加適量三乙胺，控制溫度在0℃～5℃，TLC點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)，待反應(yīng)完全，過濾除去三乙基氯化銨，得脯氨酸-N-羧酸內(nèi)酐溶液。將脯氨酸-N-羧酸內(nèi)酐溶液在低溫下滴入適量的溴化鎂格式試劑四氫呋喃溶液中，控制溫度在－5℃～5℃，滴加完后室溫攪拌，反應(yīng)完全后用1M濃硫酸淬滅格式試劑，過濾生成的硫酸鎂，濾液濃縮一半，析出(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇硫酸鹽。產(chǎn)物用1mol/L的NaOH溶液和四氫呋喃的1∶1混合液溶解后，甲苯萃洗三次，收集甲苯層，干燥甲苯層，揮去溶劑，得(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇的白色固體產(chǎn)物，用MS表征。產(chǎn)物的分子離子峰為254，與(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇的分子量吻合。

結(jié)論

找到了一條(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇的合成路線，并確定了其工藝條件為:n(三光氣)∶n(脯氨酸)=0.35，室溫反應(yīng)，生成N-酰氯脯氨酸，可以通過目測體系的澄清度簡易判斷該步反應(yīng)的終點(diǎn);n(三乙胺)∶n(脯氨酸)=2.5，滴加三乙胺溫度為0～5℃，室溫反應(yīng)5h生成脯氨酸-N-羧酸內(nèi)酐;n(格式試劑)∶n(脯氨酸)=6，反應(yīng)時間為6h，反應(yīng)溫度為－5℃時生成(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇產(chǎn)率最高。該反應(yīng)路線步驟簡短、條件溫和、產(chǎn)率高，本文的研究為(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇的工業(yè)化生產(chǎn)奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

[1] Sibi M P，Manyem S，Lewis L． Acid-mediated enantioselective conjugate radical additons． Org Lett，2002; 4(17):2929-2932