背景技術(shù)

枸櫞酸托法替尼(Tofacitinib citrate)，托法替尼(Tofacitinib)是輝瑞公司研發(fā)的一種新型口服JAK通路抑制劑。與當(dāng)前多數(shù)其他RA治療藥物不同的是主要作用于細(xì)胞外靶點(diǎn)，托法替尼以細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點(diǎn)，作用于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的核心部分。托法替尼(tofacitinib)對(duì)JAK3的抑制強(qiáng)度是對(duì)JAK1及JAK2的5～100倍。托法替尼是開發(fā)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的首創(chuàng)藥物，F(xiàn)DA于2012年11月6日批準(zhǔn)了JAK抑制劑tofacitinib用于治療成人活動(dòng)期及對(duì)甲氨蝶呤(MTX)反應(yīng)不佳的中至重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者。

FDA表示，中到重度的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人，無法從常規(guī)口服治療藥物甲氨蝶呤(methotrexate)中獲益或無法耐受治療時(shí)，可使用輝瑞的新藥Xeljanz(托法替尼)。托法替尼可單用，也可與甲氨蝶呤及其他特定的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物合用。FDA批準(zhǔn)Xeljanz一天兩次、每次5毫克的使用劑量。

制備方法

以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說明，將有助于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)、效果有更進(jìn)一步的了解，實(shí)施例不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求來決定。

本發(fā)明實(shí)施例中枸櫞酸托法替尼粗品采用專利CN201610240571.1中實(shí)施例方法制備。

枸櫞酸托法替尼晶型化合物的制備：

(1)在反應(yīng)瓶中加入枸櫞酸托法替尼粗品50g和25ml二甲基甲酰胺，加熱升溫至溶解，再加入乙酸乙酯25ml，繼續(xù)加熱至85℃，攪拌30min；

(2)加入活性炭1.5g，繼續(xù)攪拌30分鐘，趁熱過濾；

(3)將上述濾液攪拌滴加0℃二氯甲烷溶液25ml，隨著冷溶劑的滴加溫度不斷降低，滴加完畢，繼續(xù)降溫至-5℃(降溫幅度為每15分鐘降1℃)，攪拌速度10轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌析晶5h；

(4)過濾，濾餅于40℃真空干燥5h，得49.7g白色固體，收率99.4％，單雜0.01％，純度99.98％(HPLC檢測(cè))。