背景及概述^[1]

枸櫞酸托法替尼(tofacitinib citrate)，化學(xué)名為3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸櫞酸鹽，2012年11月6日，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)和輝瑞公司聯(lián)合宣布，枸櫞酸托法替尼獲準(zhǔn)用于對(duì)氨甲喋呤治療應(yīng)答不充分或不耐受的中至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)成人患者，Tofacitinib是開(kāi)發(fā)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的首創(chuàng)藥物，商品名Xeljanz。

精制方法^[1]

步驟一、枸櫞酸托法替尼粗品的制備

在250mL反應(yīng)瓶中加入托法替尼粗品31.2g(購(gòu)自愛(ài)斯特(成都)生物制藥股份有限公司)溶解在90mL丙酮/正丙醇混合溶劑(丙酮/正丙醇＝1.5/1，v/v)中，加熱至75～80℃，攪拌溶解，將22.1g枸櫞酸一水合物與10mL混合溶劑溶解，之后緩慢滴加到反應(yīng)瓶中，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h，降溫至15～20℃，繼續(xù)攪拌1～2h，過(guò)濾，濾餅用溶劑洗滌，在40℃進(jìn)行真空下干燥8h，得到47.6g，收率94.3％，純度94.89％(HPLC檢測(cè))，單雜1.71％，總雜4.35％。

步驟二、枸櫞酸托法替尼精品的制備

取枸櫞酸托法替尼粗品10g于反應(yīng)瓶中，加入125ml二甲基甲酰胺、正丙醇和氯仿(體積比DMF：正丙醇：氯仿＝1:2:0.5)的混合溶劑，加熱升溫至85℃使其完全溶解并保溫?cái)嚢?，溶液為澄清液體，加入活性炭0.3g，繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)50分鐘，攪拌速度30轉(zhuǎn)/分鐘，趁熱抽濾，緩慢降溫每10分鐘降4～5℃，從85℃降至20～25℃；每5分鐘降1～2℃，從25℃降至-5～0℃，攪拌析晶12h；過(guò)濾，濾餅用混合溶劑洗滌，在50℃真空干燥12h得產(chǎn)品9.87g，收率為98.7％，純度99.93％(HPLC檢測(cè))，單雜0.06％，總雜0.08％。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201810918243.1 一種枸櫞酸托法替尼化合物的精制方法