背景及概述^[1][2]

莫扎伐普坦是非肽類V2受體拮抗劑，主要用于惡性腫瘤相關(guān)的抗利尿激素分泌不足綜合征時(shí)的低鈉血癥罕見(jiàn)病。近年來(lái)隨著精氨酸加壓素(arginine vasopressin AVP)結(jié)合受體的克隆和測(cè)序，許多具有拮抗AVP的藥物已經(jīng)問(wèn)世，這些AVP制劑能夠?qū)瞎躒2受體的作用，增強(qiáng)游離排泄，而沒(méi)有明顯的鈉鉀丟失，從而使血鈉濃度升高，為充血性心力衰竭(CHF)水腫和低鈉血癥的治療提供了一條新方法。

制備方法^[1]

莫扎伐普坦的制備方法主要有二種。

方法一：5-二甲胺基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜卓在溶劑中，滴加4-(鄰甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯溶液，使用堿(碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺等)催化，得到莫扎伐普坦。

方法二：5-二甲胺基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜卓在溶劑中使用堿(三乙胺、 吡啶等)催化與4-硝基苯甲酰氯生成酰胺，經(jīng)鈀炭加氫還原硝基，與鄰甲基 苯甲酰氯在堿(三乙胺、吡啶等)催化下得到莫扎伐普坦。

這二種方法均是苯并雜環(huán)與酰氯化合物在堿性化合物的作用下進(jìn)行反 應(yīng)，堿性化合物在這個(gè)反應(yīng)中的作用是消除氫離子，推動(dòng)反應(yīng)向產(chǎn)物方向發(fā)展。但是以上這種記載于CN1027505C中的合成方法收率不高，以方法一為例，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)柱層析純化后乙醇重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率僅有54％。

CN200910033081.4提供一種采用能夠在非質(zhì)子極性中溶解的銀鹽，消除反應(yīng)體系中的氯離子，推動(dòng)苯并雜環(huán)與酰氯化合物反應(yīng)，制備莫扎伐普坦的方法。

本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施達(dá)到：一種莫扎伐普坦(TM)的制備方法，含有一步反應(yīng)，將反應(yīng)物5-二甲胺基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜卓和4-(鄰甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯溶解于鹵 代烷溶劑中，加入已溶解銀鹽的無(wú)水非質(zhì)子溶劑，再于0～40℃(優(yōu)選10～30℃)下反應(yīng)，其反應(yīng)方程式如下，

向含有反應(yīng)物的鹵代烷中加入已溶解銀鹽的無(wú)水非質(zhì)子溶劑的過(guò)程，可以在鹵代烷溶劑沸點(diǎn)溫度以下(如1，2-二氯乙烷84℃以下)進(jìn)行，為了減少副反應(yīng)的發(fā)生，優(yōu)選將鹵代烷冷卻到0℃以下，進(jìn)一步優(yōu)選為0～-10℃。

在該方法中鹵代烷溶劑優(yōu)選為二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；本發(fā)明選擇可溶于無(wú)水非質(zhì)子溶劑的銀鹽，優(yōu)選為硝酸銀、三氟甲烷磺酸銀、高氯酸銀或三氟乙酸銀；非質(zhì)子溶劑優(yōu)選為四氫呋喃、乙醚、乙腈或二氧六環(huán)；銀鹽的用量為式I化合物摩爾量的1～1.5倍。式I化合物與4-(鄰甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯的摩爾用量比為1∶1～1.5， 優(yōu)選為1∶1.2。該方法中對(duì)鹵代烷溶劑的用量并沒(méi)有特殊要求，達(dá)到一般反應(yīng)中溶劑的用量即可，在加入反應(yīng)物的鹵代烷溶劑中，式I化合物的含量?jī)?yōu)選為0.0001～0.1mol/mL。向含有反應(yīng)物的鹵代烷溶劑中加入已溶解銀鹽的非質(zhì)子溶劑時(shí)，優(yōu)選緩慢加入鹵代烷中，比如采用滴加等方式。加畢銀鹽后的反應(yīng)優(yōu)選在10～30℃下反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間一般為20～40分鐘。反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的后處理即可得到莫扎伐普坦純品，具體為：反應(yīng)后向反應(yīng)液中加入碳酸鹽溶液，過(guò)濾，分離有機(jī)層，將有機(jī)層洗滌干燥、回收溶劑后，重結(jié)晶，得到莫扎伐普坦。所述的碳酸鹽可以是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。

應(yīng)用 ^[3]

運(yùn)動(dòng)病發(fā)生于人們乘坐車船等交通工具或進(jìn)行航天、航空或航海作業(yè)，接受到異常前庭刺激或異常視覺(jué)刺激時(shí)，主要有面色蒼白、出冷汗、流涎、淡漠、腹部不適、眩暈、惡心、嘔吐等植物神經(jīng)反應(yīng)。梅尼埃病是以突然發(fā)作的旋轉(zhuǎn)性眩暈為主，并伴有耳鳴、耳聾、頭或耳內(nèi)脹滿感等癥狀為主要特征的一種內(nèi)耳疾病，眩暈劇烈者可伴有惡心、嘔吐、出冷汗等癥狀。

CN201710571843.0提供一種防治運(yùn)動(dòng)病、梅尼埃病的藥物及莫扎伐普坦的醫(yī)藥用途，能夠在防治運(yùn)動(dòng)病、梅尼埃病方面起到有效的借鑒作用，進(jìn)而可能進(jìn)一步起到有效的藥物作用，且藥物副作用相對(duì)較少。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的一個(gè)技術(shù)方案是：提供一種防治運(yùn)動(dòng)病的藥物，所述藥物包含防治運(yùn)動(dòng)病有效劑量的莫扎伐普坦以及醫(yī)藥上可接受的載體。

主要參考資料

[1] CN200910033081.4 莫扎伐普坦的制備方法

[2] CN200910147893.1 治療充血性心力衰竭(CHF)的莫扎伐普坦的合成工藝

[3] CN201710571843.0 防治運(yùn)動(dòng)病、梅尼埃病的藥物及莫扎伐普坦的醫(yī)藥用途