泛昔洛韋(famciclovir，F(xiàn)CV)由Harnden等于1985年合成、GSK(GlaxoSmithKline) 公司開發(fā)并于1994年投放市場的無環(huán)核苷類抗病毒藥物，為鳥嘌呤核苷類似物。對單純皰疹病毒I型(HSV-I)、II型(HSV-II)、帶狀皰疹病毒(VZV)和乙肝病毒(HBV)等有抑制作用，臨床上用于治療帶狀皰疹、顏面皰疹及生殖器皰疹時其療效優(yōu)于目前臨床上常用的阿昔洛韋。其治療乙型肝炎的作用也日趨受到人們的重視，目前，泛昔洛韋作為治療慢性乙型肝炎的新藥，正在進行臨床研究。

泛昔洛韋的作用機制與療程

泛昔洛韋是噴昔洛韋(penciclovir，PVC)的前體藥，口服后迅速被吸收，經腸壁和肝臟中相關酶脫去兩個乙?；⑵溧堰虱h(huán)上6位氧化成酮基，轉化成噴昔洛韋。在 HSV-I、HSV-II和VZV感染細胞內，噴昔洛韋先被病毒特有的胸苷激酶(Thymidine Kinase，TK)單磷酰化，形成的噴昔洛韋單磷酸酯(PCV-MP)，再進一步被宿主酶催化 依次發(fā)生二磷?；腿柞；?，最后形成體內的活性成分三磷酸噴昔洛韋(PCV-TP)。 PCV-TP被病毒DNA多聚酶錯當成脫氧鳥嘌呤核苷帶入病毒DNA鏈中，使病毒DNA的合成受到抑制，因而發(fā)生抗皰疹病毒的作用。相反，在非感染細胞中噴昔洛韋很少被磷 酸化，對人體正常細胞的DNA聚合酶幾乎無作用，安全性良好。泛昔洛韋抗HBV的機制與抗皰疹病毒的機制不同，其機制尚不十分清楚，但在體內的發(fā)揮抗HBV作用的活性 代謝物也是PCV-TP。

我國上市的泛昔洛韋片，治療帶狀皰疹和原發(fā)性生殖器皰疹劑量為250mg，一日3 次，療程7天；而我公司正進行的使用泛昔洛韋片治療慢性乙肝的臨床研究中，患者需每日用藥3次，每次500mg，療程至少半年。由于每日服藥次數(shù)多，療程長，會造成病 人服藥依從性不好，容易出現(xiàn)因漏服而造成的療效不佳的情況。因此，泛昔洛韋緩釋制 劑的開發(fā)具有較大的意義，不但能達到所需的血藥濃度，并能保持平穩(wěn)，而且能提高患 者服藥依從性，從而使藥物發(fā)揮應有的療效。

泛昔洛韋的合成方法

美國專利第5,246,937號公開了泛昔洛韋可由以下方法制得。在鈀炭(Pd/C)催化劑存在下，在含有甲酸銨的甲醇中氫解式I(乙酸 2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯或2-[2- (2-氨基-4-氯-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙烷二乙酸酯)(Cl-FMC)。然而該法容易產生一羥基-泛昔洛韋和二羥基-泛昔洛韋兩種雜質^[1]。

有研究提出以下兩種純度較高的制備方法，一是使式I化合物(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡 啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC))在催化劑存在的情況下，在C1-C6烷基醋酸酯和甲酸銨中反應。烷基醋酸酯優(yōu)選為甲基、乙基、丙基或丁基 醋酸酯。選為乙酸乙酯。當所用烷基醋酸酯為乙酸乙酯時，其反應溫度優(yōu)選保持在50-70℃之間。二是使式I化合物(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC))在催 化劑存在的情況下在C1-C6烷基醋酸酯、C1-C4醇和甲酸銨混合液中反應。烷基醋酸酯優(yōu)選為甲基、乙基、丙基或丁基醋酸酯。C1-C4醇 優(yōu)選選自甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇。烷基醋酸酯與醇的比例優(yōu)選 為約1∶9至約9∶1。選的溶劑為乙酸甲酯和甲醇的混合液(比例約9∶1)。

參考文獻

CN1812990A 泛昔洛韋的制備方法