背景及概述[1][2]
鹽酸烏拉地爾商品名為優(yōu)匹敵，壓寧定。鹽酸烏拉地爾屬于α-受體阻滯藥，其結(jié)構(gòu)為苯哌嗪取代的尿嘧啶衍生物。在20 世紀初合成，到20 世紀70 年代開始上市并進人臨床。近20 余年來對其藥效學、藥動學、臨床應用方面進行了大量研究。鹽酸烏拉地爾首先由德國公司開發(fā)并研制成緩釋膠囊和注射劑，直到近年來，國內(nèi)外使用的仍是該公司生產(chǎn)的這兩種劑型。在10余年臨床應用過程中，鹽酸烏拉地爾以其顯著的降血壓效果和獨特的降血壓機制，應用日趨廣泛。鹽酸烏拉地爾降血壓的獨特性在于其具有外周和中樞雙重降血壓作用。如中樞性降壓藥可樂定、甲基多巴為Q 受體激動藥，它能通過抑制血管運動中樞使外周交感神經(jīng)的功能降低而引起降壓； 而作為腎上腺素受體阻滯藥呱哩嗦和普蔡洛爾，前者為選擇性阻斷突觸后α1受體，從而松弛血管平滑肌，產(chǎn)生降血壓效應，后者則為母受體阻滯藥。鹽酸烏拉地爾不同之處在于既有阻斷突觸后α1受體和外周α2受體的作用，同時還可激活中樞5-羥色胺lA 受體，通過降低調(diào)節(jié)中樞的交感反饋而降血壓。雙重降血壓作用確保了其降血壓的有效性。大量的臨床資料表明，鹽酸烏拉地爾降血壓作用雖很迅速，但易于控制，具有一定的安全性。通過合理使用，不但可迅速有效地降低血壓，而且低血壓性休克少見，一般低血壓反應易恢復，因此鹽酸烏拉地爾主要用于治療重癥高血壓和高血壓危象及手術(shù)麻醉中血壓的控制，此外，近年來不少文獻報道，鹽酸烏拉地爾對充血性心衰、急性左心衰有很好的療效。
用法用量
注射劑：5ml：25mg；10ml：50mg。片劑：30mg：60mg。緩釋片劑：30mg。
口服：每日30～180mg，分2次服，一般初始劑量每次30mg，每日2次，以后視病情適當調(diào)整。靜脈注射：將本品12.5～25mg加入10ml氯化鈉注射液或葡萄糖注射液中，靜脈注射，觀察血壓變化，5～10分鐘后如必要可重復注射12.5～25mg。靜脈滴注：為了維持療效或緩慢降壓，可將本品25mg加于氯化鈉注射液或葡萄糖注射液中靜脈滴注，滴速一般為100～400μg/min。充血性心力衰竭、血壓顯著增高者，先用本品12.5～25mg加于10ml氯化鈉注射液或葡萄糖注射液中靜脈推注。一般情況可直接靜脈點滴，滴速為100～400μg/min，據(jù)病情調(diào)整劑量和滴速?？擅咳?次或24小時連續(xù)使用，療程一般3～6天，視病情也可長于6天。
藥理學 [3-4]
本品具有外周和中樞雙重降壓作用。外周作用是阻滯α1受體，擴張血管，減少外周阻力；中樞作用主要是興奮腦干的5-羥色胺受體，降低延髓心血管中樞的交感反饋調(diào)節(jié)而降壓。降壓的同時，不會引起反射性心動過速，心輸出量增加或不變；可維持心、腦、腎等重要器官的血液供應；對糖、脂代謝及電解質(zhì)平衡無不良影響，并可抑制各種刺激誘發(fā)的血小板聚集。
在臨床開放性研究中，單項麻醉時可分別降低收縮壓和舒張壓3.1%和2.1%，對高血壓病人分別降低為12%和6.7%。本藥對高血壓病效果顯著。而對血壓正常者沒有降壓效果。脊髓麻醉時，可明顯地降低收縮壓約32%、舒張壓27%。
在心功能不全的病人中應用烏拉地爾可降低心肌氧耗量、降低肺楔嵌壓及外周阻力，改善左心室功能，增加心排血量。烏拉地爾不影響糖及脂肪代謝，亦不損害腎功能。
動物實驗研究表明，給貓脊椎動脈注射烏拉地爾可引起顯著的中樞性降壓效應，其中樞性降壓效應不受中樞a 2腎上腺素能受體介導，a 2受體阻滯劑不能阻斷烏拉地爾的中樞性降壓效應。烏拉地爾對大鼠具有中度的鎮(zhèn)靜作用，這一作用亦不受a 2受體阻滯劑的影響。有研究發(fā)現(xiàn)，當給麻醉后高血壓犬的腦池內(nèi)注射1mg烏拉地爾后，高血壓犬的血壓開始下降，但心率仍保持在對照前水平。當注射劑量達2mg～4mg時，心率開始下降，但血壓恢復至對照前水平，未見反射性心動過速。
大鼠動物實驗研究未發(fā)現(xiàn)烏拉地爾有致癌、致突變、致生殖能力下降的作用。動物試驗未發(fā)現(xiàn)此藥有致畸作用。
適應癥[3]
各種類型高血壓、高血壓危象、重度和極重度高血壓、難治性高血壓，以及控制圍手術(shù)期高血壓，包括伴有肝、腎功能不全、冠心病、糖尿病等高血壓患者及由于慢性阻塞性肺病引起的肺動脈高壓。對前列腺肥大也有一定作用。
藥代動力學[3]
本品吸收良好，4～6小時達最高血藥濃度，口服半衰期為4.7小時，靜注半衰期2.7小時，在肝臟代謝，主要由腎臟排泄。
不良反應[4]
?1．使用烏拉地爾后，個別病例可能出現(xiàn)頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、出汗、煩燥、乏力、心悸、心律失常、上臉部壓迫感或呼吸困難等癥狀，其原因多為血壓降得太快所致，通常在數(shù)分鐘內(nèi)即可消失，病人無需停藥。血壓過度降低，可抬高下肢，補充血容量即可改善。
2．過敏反應少見（如搔癢，皮膚發(fā)紅，皮疹等）。
3．極個別病例在口服本藥時出現(xiàn)血小板計數(shù)減少，但血清免疫學研究尚未證實其因果關(guān)系。
藥物相互作用[4]
1．烏拉地爾針劑不能與堿性液體混合，因其酸性性質(zhì)可能引起溶液混濁或絮狀物形成。
2．與降壓藥同用或飲酒可增強本品降壓作用。
3．與西咪替丁同用可增加本品血藥濃度15%。
4．目前無足夠資料說明本品可與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑同用，故暫不提倡與血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑合用。若同時使用其他抗高血壓藥物、飲酒或病人存在血容量不足的情況，如腹瀉、嘔吐，可增強烏拉地爾針劑的降壓作用。
注意事項[3]
1）伴有主動脈峽部狹窄或動、靜脈分流的患者(透析分流除外)禁用注射劑。對血管擴張劑有禁忌證者、孕婦及哺乳期婦女禁用。
2）可見頭痛、頭暈、乏力、心悸、胃腸反應、過敏反應、直立性低血壓和血壓過度下降。
3）不可與堿性藥物混合，因其酸性性質(zhì)可能引起溶液渾濁或形成絮狀物。
4）不提倡與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶合用。
制備[2]
路線1：鹽酸烏拉地爾新的制備工藝
A、氮氣保護下，50L反應釜中，依次加入1，3-雙(2，6-二異丙基苯基)氯化咪唑鎓鹽(8.50g，0.02mol)、Pd(OAc)2(2.25g，0.01mol)、脫氣溶劑二氧六環(huán)(20L)和碳酸鉀(691.1g，5.0mol)室溫攪拌反應0.5h后(攪拌速度120r/min)后，加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽(571.8g，2.5mol)、6-(3-氯丙基)-1，3-二甲基尿嘧啶(634.4g，2.75mol)，加熱反應6h(攪拌速度120r/min，加熱溫度80℃)，冷卻至室溫后，析出固體，減壓過濾(真空度-0.08MPa～0.1MPa)得到粗產(chǎn)品，將粗產(chǎn)品溶于20L的熱乙醇(溫度70℃)后，趁熱過濾，濾液靜止過夜12h，得到白色晶體，濾餅常壓過濾，真空干燥(真空度-0.09MPa～0.1MPa，溫度40℃)6h，得到烏拉地爾803.9g，收率83.2％，熔程156-157℃；
B、50L反應釜中依次加入烏拉地爾(386.5g，1.0mol)、甲醇/乙醇混合溶劑(20L，V甲醇：V乙醇＝1：1)加熱回流0.5h后(攪拌速度360r/min)，緩慢向體系內(nèi)通入HCl氣體，當體系pH＝3.4-3.5后，趁熱過濾，濾液逐漸冷卻至室溫后，析晶12h，減壓過濾(真空度-0.08MPa～0.1MPa)，得到鹽酸烏拉地爾314.3g，結(jié)晶收率74.3％。總收率?？偸章蕿?1.8％，有關(guān)物質(zhì)含量為0.0040％。
路線2：以6-(3-氯丙基)-1，3-二甲基尿嘧啶、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽為原料，水為溶劑，碳酸鈉為縛酸劑，經(jīng)過加熱反應制備烏拉地爾，后處理采用在反應液中加水析出產(chǎn)品，然后經(jīng)過乙醇重結(jié)晶獲得烏拉地爾。
主要參考資料
[1] 鹽酸烏拉地爾的藥理學特點與臨床應用
[2] CN201410457508.4 一種鹽酸烏拉地爾的新的制備工藝
[3] 醫(yī)師案頭用藥參考
[4] 鹽酸烏拉地爾注射液