背景及概述

2-氨基吡啶-4-甲醇（1）是抗抑郁藥米氮平的中間體。此外，以2-氨基吡啶-4-甲醇及其衍生物為有效成分的NO合成酶抑制劑能抑制NO合成過多介導(dǎo)的免疫損傷，在治療敗血癥休克、慢性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，糖尿病等疾病方面有重要應(yīng)用。2-氨基吡啶-4-甲醇常溫下是一種粘稠的淡黃色液體, 密度 1.5 左右, 有一種特殊糊香味。溶于水及有機(jī)溶劑, 易溶于氯仿和二氯甲烷等。近年來, 2-氨基吡啶-4-甲醇還作為氨基甲酸酯類殺鼠劑滅鼠安的中間體而被應(yīng)用 。在目前國內(nèi)尚無生產(chǎn)的情況下, 我們努力尋找一種操作穩(wěn)定、收率高、價(jià)格便宜的 2-氨基吡啶-4-甲醇的合成方法就很有必要。

制備

參考文獻(xiàn) [1] 用4-吡啶甲醇與NaNH2 在吡啶的2-位上進(jìn)行Chichibabin氨基化反應(yīng)生成2-氨基吡啶-4-甲醇，但同時(shí)有少量2-氨基吡啶-5-甲醇生成，不易分離純化。也有將2-氨基煙酸用LiAlH 4 還原，或經(jīng)酯化后還原得到2-氨基吡啶-4-甲醇。文獻(xiàn) [1] 用2-氨基-4-甲基吡啶經(jīng)保護(hù)氨基、強(qiáng)堿作用下去質(zhì)子，再用硼酸三甲酯、H2O2 處理，水解得到2-氨基吡啶-4-甲醇；或經(jīng)保護(hù)氨基、甲基氧化、水解和還原得到2-氨基吡啶-4-甲醇，但反應(yīng)條件都較苛刻，步驟長。

本研究參考相關(guān)文獻(xiàn) [1] ，用2-氨基煙酸經(jīng)酯化后用KBH4 -LiCl還原得到2-氨基吡啶-4-甲醇，并進(jìn)行了工藝改進(jìn)。制備2-氨基煙酸乙酯時(shí)，用乙醚沉淀，分離出的鹽酸鹽后，再經(jīng)碳酸鈉水溶液堿化后萃取，實(shí)際收率僅45％，現(xiàn)改為直接蒸干反應(yīng)溶劑，通入氨氣堿化，收率81％。制備2-氨基吡啶-4-甲醇時(shí)，用THF-甲醇代替甲醇作為溶劑，減少了硼氫化鉀的用量，革除了分批加料的操作。改進(jìn)后的2-氨基吡啶-4-甲醇總收率為68.5％。2-氨基吡啶-4-甲醇的合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 2-氨基吡啶-4-甲醇的合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

方法一、

2-氨基煙酸乙酯

2-氨基煙酸(4g，0.029mol)和無水乙醇(60ml)于冰浴攪拌下緩慢滴入氯化亞砜(3ml)，1h內(nèi)滴完。滴畢緩慢升溫至50℃反應(yīng)1h，反應(yīng)液澄清后繼續(xù)升溫至回流反應(yīng)4h，減壓蒸除過量的乙醇和氯化亞砜，剩余物40℃減壓干燥，得到白色固體鹽酸鹽。加入氯仿(40ml)，冰水浴冷卻，控溫5℃劇烈攪拌通入氨氣20～30min，得白色糊狀物，抽濾，濾餅用氯仿(5ml×3)洗滌，濾液與洗液合并，減壓濃縮，剩余白色固體用乙醚重結(jié)晶，得無色片狀晶體2-氨基煙酸乙酯。

2-氨基吡啶-4-甲醇

100ml三頸瓶中加入2(1.66g，0.01mol)、KBH 4 (1.35g，0.025mol)、LiCl(1.27g，0.03mol)和THF(40ml)，攪拌，懸浮液加熱至回流，2h內(nèi)緩慢滴入甲醇(8ml)，滴畢繼續(xù)回流反應(yīng)4h，TLC檢測至2完全消失[展開劑：二氯甲烷-甲醇(15∶1)，1 R f ＝0.3，2 R f ＝0.76]。反應(yīng)液冷卻至室溫，加水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并乙酸乙酯層，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，剩余淡黃色油狀物用乙醚重結(jié)晶，得白色針狀晶體2-氨基吡啶-4-甲醇。

方法二、

取2-氨基煙酸乙酯77.2g 及10％氫氧化鈉水溶液300ml 混合，攪拌回流10h，冷卻后加入300ml 氯仿，振搖，分層，水層用氯仿萃?。?50ml×4），合并氯仿層，干燥，蒸餾回收氯仿后，收集110～112℃／15mmHg 餾分（Ⅰ）37.9g，收率68.0％，為微黃色油狀液體2-氨基吡啶-4-甲醇。

方法三、

取2-氨基煙酸乙酯18.8g，加入50ml 水、50ml 乙醇及5ml 濃硫酸配成的混合物中，加熱回流30min，冷卻，冰水冷卻下，用1N 氫氧化鈉中和至中性，減壓蒸餾，蒸出乙醇，冷卻后，用氯仿萃?。?00ml×2），無水硫酸鎂干燥后，蒸去氯仿，殘余物減壓蒸餾，收集餾分。

參考文獻(xiàn)

[1] Selwood; Brummell; Budworth; Burtin; Campbell; Chana; Charles; Fernandez; Glen; Goggin; Hobbs; Kling; Liu; Madge; Meillerais; Powell; Reynolds; Spacey; Stables; Tatlock; Wheeler; Wishart; Woo Journal of Medicinal Chemistry, 2001 , vol. 44, # 1 p. 78 - 93