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Anti-P Glycoprotein抗體中P-gp于1971年由Victor Ling發(fā)現(xiàn)。P-糖蛋白（通透性糖蛋白，縮寫為P-gp）也稱為耐藥蛋白1（MDR1）是一種細胞膜的重要蛋白質(zhì)，可將許多外源性有害物質(zhì)從細胞中拍粗出。它是一種ATP依賴性外排泵，具有廣泛的底物特異性。它存在于動物，真菌和細菌中，P-糖蛋白可能是一種抵御有害物質(zhì)的防御機制。

P-gp廣泛分布并在腸上皮細胞中，P-糖蛋白可將外源性有害物質(zhì)（如毒素或藥物）泵回腸腔，在肝細胞中P-糖蛋白可將外源性有害物質(zhì)泵入膽管，在腎小管的細胞中P-糖蛋白將外源性有害物質(zhì)泵入尿液，在血腦屏障和血睪屏障的毛細血管內(nèi)皮細胞中P-糖蛋白將外源性有害物質(zhì)泵回到毛細血管中。在人體中由ABCB1基因編碼。

P-gp具有MDR/TAP亞家族的充分表征的ABC轉(zhuǎn)運蛋白（其在細胞外和細胞外膜上轉(zhuǎn)運多種底物）。通過P-gp藥代動力學(xué)將外源性有害物質(zhì)的正常排泄回到腸腔中降低了一些藥物的功效。另外，還有一些癌癥細胞也表達大量的P-gp，進一步擴大了這種效應(yīng)并使這些癌癥具有多重耐藥性。許多藥物通可以抑制P-gp作用。P-gp是170kDa的跨膜糖蛋白，其包含10-15kDa的N-末端糖基化。

該分子的N-末端一半含有6個跨膜結(jié)構(gòu)域，接著是具有ATP結(jié)合位點的大細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，然后是具有6個跨膜結(jié)構(gòu)域和ATP結(jié)合位點的第二部分。作用機制：外源性有害物質(zhì)從細胞膜的內(nèi)部小葉內(nèi)的開口或從蛋白質(zhì)的細胞質(zhì)側(cè)的開口進入P-gp。ATP在蛋白質(zhì)的細胞質(zhì)側(cè)結(jié)合。在各自結(jié)合后，ATP水解將底物移動到從細胞排出的位置。ADP的釋放與底物排泄同時發(fā)生。

ADP被釋放，新的ATP分子與第二個ATP結(jié)合位點結(jié)合。ADP和磷酸鹽分子的水解和釋放使蛋白質(zhì)重新復(fù)位，從而可以重新開始該過程。該蛋白質(zhì)屬于ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族。ABC蛋白質(zhì)通過細胞外和細胞內(nèi)膜運輸各種分子。ABC基因分為七個不同的亞家族（ABC1，MDR/TAP，MRP，ALD，OABP，GCN20，白色）。該蛋白質(zhì)是MDR/TAP亞家族的成員。MDR/TAP亞家族的成員參與多藥耐藥性。P-gp是一種ATP依賴性藥物外排泵，用于具有廣泛底物特異性的異生素化合物。它負責減少多藥耐藥細胞中的藥物積累，并且經(jīng)常介導(dǎo)對抗癌藥物的抗性的發(fā)展。該蛋白質(zhì)還可作為血腦屏障中的轉(zhuǎn)運蛋白。

P-糖蛋白藥理學(xué)抑制劑包括：胺碘酮，克拉霉素，環(huán)孢素，秋水仙堿，地爾硫卓，紅霉素，非洛地平，酮康唑，蘭索拉唑，奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑，硝苯地平，帕羅西汀，利血平，沙奎那韋 ，舍曲林，奎尼丁，他莫昔芬和維拉帕米。抗P糖蛋白抗體是用P糖蛋白對兔、小鼠或大鼠進行免疫程序后在其血清中純化制得的單克隆抗體。該抗體對P糖蛋白的MDR1同種型具有特異性，它不與MDR3交叉反應(yīng)。在免疫印跡和免疫組織化學(xué)組織切片上與丙酮酸羧化酶有交叉反應(yīng)。

臨床研究應(yīng)用^[8]

抗P糖蛋白抗體在市場中主要作為P糖蛋白檢測試劑盒的雜交抗體。臨床研究主要應(yīng)用在疾病或癌癥的單藥或多藥耐藥性代謝研究中P-糖蛋白對結(jié)腸癌多藥耐藥的影響結(jié)腸癌是常見的消化道惡性腫瘤。對術(shù)后患者以及無法采用手術(shù)治療的患者,臨床多采用化療、放療等綜合性治療方法。隨著大量化療藥物在臨床的廣泛使用,結(jié)腸癌多藥耐藥性成為化療失敗的最主要原因。研究表明,P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)作為ATP結(jié)合盒(ABC)轉(zhuǎn)運蛋白超家族成員之一,與多種腫瘤的多藥耐藥相關(guān)。

參考文獻

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