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高純度的貝前列素鈉及其制備方法和用途

2022/8/4 11:29:47

 技術(shù)背景

近年來,肺動(dòng)脈高壓發(fā)病率的節(jié)節(jié)攀升,已逐漸成為的一大類心血管疾病。

臨床研宄表明前列環(huán)素對肺動(dòng)脈高壓的治療具有良好的效果。目前臨床上使用的 前列環(huán)素類藥物有依前列醇、曲前列環(huán)素、伊洛前列腺素、貝前列素鈉。其中依前列醇、曲前 列環(huán)素和伊洛前列腺素采用靜脈注射或吸入的方式給藥,長期用藥極其不方便。而貝前列 環(huán)素鈉是具有口服活性的前列環(huán)素類似物,空腹口服后能被快速吸收,用藥便捷,因而具有 廣闊的應(yīng)用前景。

目前國內(nèi)僅有進(jìn)口原料藥,因而開發(fā)貝前列素鈉的新工藝,將會打破進(jìn)口藥物的 壟斷地位,為患者降低用藥成本,因此研宄貝前列素鈉合成工藝具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。

EP0084856A1、US4880939A、Tetrahedron,1999, 55, 2449-2474、US5202447A、 W003/011849、US20100324313等文獻(xiàn)描述了貝前列素酸(式2化合物)及其類似物的 制備方法,但未見文獻(xiàn)報(bào)道式2化合物成鹽后的純化方法,雖然文獻(xiàn)EP0084856A1和 W003/011849報(bào)道了式2化合物成鹽的制備方法,但是其制備方法通過定量氫氧化鈉的量, 而控制產(chǎn)品成鹽的量,該方法存在明顯缺陷,即式2化合物成鹽不完全成或不可避免地導(dǎo) 致產(chǎn)品無機(jī)鹽含量超標(biāo),無法作為原料藥直接用于藥物制劑的生產(chǎn)。

由此可見,現(xiàn)有技術(shù)制備貝前列素鈉(式1化合物)存在顯著缺陷,生產(chǎn)過程不可 控制,工藝不具有穩(wěn)定性,質(zhì)量不能保證,極易導(dǎo)致產(chǎn)品含有過量的無機(jī)鹽,不利于工業(yè)化 生產(chǎn)的要求。因此,迫切需要進(jìn)一步研宄能使式2化合物完全成鹽轉(zhuǎn)變?yōu)樨惽傲兴剽c,并且 有效去除產(chǎn)品中的無機(jī)鹽的工業(yè)化生產(chǎn)方法,以獲得符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的貝前列素鈉原料藥。

發(fā)明內(nèi)容

 本發(fā)明旨在提供一種高純度的的貝前列素鈉及其制備方法和用途。

在本發(fā)明的方面,提供一種高純度的貝前列素鈉(式1化合物),結(jié)構(gòu)如式I 所示,式1化合物中所含的無機(jī)鹽的質(zhì)量百分含量< 0. 5%。

在另一優(yōu)選例中,所述無機(jī)鹽的質(zhì)量百分含量< 0. 2%。

在另一優(yōu)選例中,所述無機(jī)鹽的質(zhì)量百分含量為0 %。

在本發(fā)明的方面,提供方面所述的高純度的式1化合物的制備方法,所 述方法包括步驟:

a.將含有貝前列素鈉粗品的溶液上樣于大孔吸附樹脂柱;

b.依次用水、有機(jī)溶劑的水溶液洗脫所述大孔吸附樹脂柱,收集含有貝前列素鈉 的收集液;

c.將收集液濃縮、干燥后得到所述高純的式1化合物。

根據(jù)本發(fā)明,所述含有貝前列素鈉粗品的溶液采用以下步驟獲得:

(1)將式2化合物的有機(jī)溶劑溶液或水和有機(jī)溶劑的混合溶液與鈉離子堿混合;

(2)將步驟(1)獲得的溶液濃縮后溶于水或水和有機(jī)溶劑的混合溶液,得到含有 貝前列素鈉粗品的溶液。

進(jìn)一步地,在步驟(1)中,所述的有機(jī)溶劑選自:甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁 醇、異丁醇、叔丁醇、或其組合;和/或

在步驟(1)中,所述的鈉離子堿選自:氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氧化鈉、甲醇 鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、丁醇鈉、苯酚鈉、或其組合。

在另一優(yōu)選例中,所述式3化合物的C1-C4的醇類溶液與氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇 鈉、丙醇鈉、丁醇鈉中的一種或其組合進(jìn)行混合。

根據(jù)本發(fā)明,在步驟⑴中,所述式2化合物與所述鈉離子堿的摩爾比為 1 : 1.1~1 : 50,或所述式3化合物與所述鈉離子堿的摩爾比為1 : 1.1~1 : 50。

根據(jù)本發(fā)明,所述的大孔吸附樹脂選自由苯乙烯與二乙烯苯聚合而成的非極性的 芳香吸附樹脂;或具有甲基丙烯酸酯單元結(jié)構(gòu)的中等極性的甲基丙烯酸吸附樹脂。

在另一優(yōu)選例中,所述大孔吸附樹脂選自下述樹脂的一種或其組合:XAD_1、 XAD-2、XAD-3、XAD-4、XAD-5、XAD-16、XAD-6、XAD-7、XAD-16HP、XAD-7HP、XAD-8、HP-10、 HP-20、HP-20ss、HP-21、HP-30、HP-40、HP-50、SP-825、SP-850、SP-70、SP-700、SP-207、 HP-2MG。

在另一優(yōu)選例中,所述大孔吸附樹脂選自下述樹脂的一種或其組合:XAD-1、 XAD-2、XAD-3、XAD-4、XAD-5、XAD-6、XAD-7、XAD-8、HP-10、HP-20、HP-20ss、HP-21、HP-30、 HP-40、HP-50、SP-825、SP-850、SP-70、SP-700、SP-207、HP-2MG。

在另一優(yōu)選例中,所述大孔吸附樹脂選自下述樹脂的一種或其組合:HP-20、 SP-207、HP-2MG 和 HP-20ss。

根據(jù)本發(fā)明,在步驟b中,所述的有機(jī)溶劑選自:甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁 醇、異丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮、乙腈、或其組合。

在另一優(yōu)選例中,在步驟b中,所述的有機(jī)溶劑的水溶液中含有50vol %~ 100voI %的有機(jī)溶劑。較佳地,含有75vol %~100voI %的有機(jī)溶劑;更佳地,含有 80vol %~100vol %的有機(jī)溶劑。

根據(jù)本發(fā)明,在步驟c中,所述干燥為真空干燥或常壓干燥。

本發(fā)明的第三個(gè)方面,提供方面所述的高純度的式1化合物的用途,用于制 備改善慢性動(dòng)脈閉塞性疾病引起的潰瘍、間歇性跛行、疼痛或冷感癥狀的藥物。

本發(fā)明的第四個(gè)方面,提供一種藥物組合物,含有方面所述的高純度的式1 化合物和藥學(xué)上可接受的載體。

本發(fā)明提供了一種高純度貝前列素鈉,所含無機(jī)鹽雜質(zhì)的質(zhì)量百分比含量 < 0. 5%或更低。本發(fā)明提供的制備低無機(jī)鹽含量的高純度貝前列素鈉的方法,條件溫和、 操作過程簡單、收率高、產(chǎn)品穩(wěn)定性良好、便于運(yùn)輸,在很大程度上減輕了工藝操作難度系 數(shù),降低了生產(chǎn)成本。

具體實(shí)施方式

發(fā)明人經(jīng)過深入研宄,發(fā)現(xiàn)貝前列素酸鈉粗品的水溶液或水和有機(jī)溶劑通過大孔 吸附樹脂柱,然后采用水和有機(jī)溶劑的水溶液洗脫樹脂柱,收集含貝前列素鈉的收集液,再 濃縮該收集液,并經(jīng)過干燥的程序,即得到的無機(jī)鹽含量極低的高純度貝前列素鈉,所含無 機(jī)鹽雜質(zhì)的質(zhì)量百分比含量< 0. 5 %或更低。

本發(fā)明制備方法具有條件溫和、操作過程簡單、收率高、產(chǎn)品穩(wěn)定性良好、便于運(yùn) 輸,在很大程度上減輕了工藝操作難度系數(shù),降低了生產(chǎn)成本的優(yōu)點(diǎn)。在此基礎(chǔ)上,完成了本發(fā)明。

貝前列素鈉

本發(fā)明提供的貝前列素鈉,所含雜質(zhì)無機(jī)鹽的質(zhì)量百分含量< 0. 5%。

在另一優(yōu)選例中,所述無機(jī)鹽的質(zhì)量百分含量< 0. 2%。

在另一優(yōu)選例中,所述無機(jī)鹽的質(zhì)量百分含量為0%。

本發(fā)明采用灼燒殘?jiān)y定本發(fā)明方法制備的樣品中的雜質(zhì)無機(jī)鹽殘留量,所述 的檢測方法如下:

將樣品與硫酸混合,采用電爐加熱到碳化,再放到馬弗爐加熱到600-700°C,然后 放到真空干燥箱中降溫到室溫,稱量殘留物的重量,計(jì)算無機(jī)鹽的含量。由于1當(dāng)量的貝前 列素鈉本身含有1當(dāng)量的鈉鹽,灼燒殘?jiān)嫂? 5當(dāng)量的氧化鈉,故計(jì)算無機(jī)鹽殘留時(shí)需要 扣除該部分的無機(jī)鹽。計(jì)算方法如下:無機(jī)鹽殘留%= [Ml5Sg-61.98*(l/2)*M/420. 47]/ M*100%。其中M代表灼燒前總重,Miag代表灼燒后總重,M25isg代表。本文所述的無機(jī)鹽殘 留均是折后無機(jī)鹽殘留。

在本發(fā)明中,"貝前列素鈉"、"式1化合物"、"如式1所示的化合物"、"式1所示的 化合物"可以互換使用,均是指具有式1所示結(jié)構(gòu)的化合物。

在本發(fā)明中,"貝前列素酸"、"式2化合物"、"如式2所示的化合物"、"式2所示的 化合物"可以互換使用,均是指具有式2所示結(jié)構(gòu)的化合物。

如本文所用,化學(xué)式或名稱應(yīng)當(dāng)包括所有的光學(xué)和立體異構(gòu)體,以及存在這些異 構(gòu)體的消旋混合物。

貝前列素鈉的制備

本發(fā)明提供的高純度貝前列素鈉的制備方法,所述方法包括步驟:

a.將含有貝前列素鈉粗品的溶液上樣于大孔吸附樹脂柱;

b.依次用水、有機(jī)溶劑的水溶液洗脫所述大孔吸附樹脂柱,收集含有貝前列素鈉 的收集液;

c.將收集液濃縮、干燥后得到所述的高純度貝前列素鈉。

步驟b中所述有機(jī)溶劑選自下述溶劑中的一種或一種以上的混合:甲醇、乙醇、異 丙醇、正丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮、乙腈。

如本文所用,"貝前列素鈉的粗品"或"式1所示化合物的粗品"可以互換使用。可 以使用本領(lǐng)域現(xiàn)有的方法得到式1所示化合物的粗品。

如本文所用,"含有貝前列素鈉粗品的溶液"或"含有式1所示化合物的粗品的溶 液"可以互換使用,是指含有目標(biāo)式1所示化合物和一種或多種非目標(biāo)化合物的溶液,可以 是式1所示化合物的粗品溶解于水或水和有機(jī)溶劑的混合溶液而獲得的,也可以是任何過 程得到的式1所示化合物的反應(yīng)液,通過與溶于水或水和有機(jī)溶劑的混合溶液所得的混合 溶液。可以使用本領(lǐng)域現(xiàn)有的制備式I所示化合物的方法所獲得的式1所示化合物的反應(yīng) 液,包括但不限于EP0084856A1和W003/011849公開的制備方法。

如本文所用,"大孔吸附樹脂"主要包括:由苯乙烯與二乙烯苯聚合而成的非極性 的芳香吸附樹脂;或具有甲基丙烯酸酯單元結(jié)構(gòu)的中等極性的甲基丙烯酸吸附樹脂???以舉例的是美國羅門哈斯(Rohmhaas)公司生產(chǎn)的XAD系列吸附樹脂中的:XAD-l、XAD-2、 XAD-3、XAD-4、XAD-5、XAD-6、XAD-7、XAD-7HP、XAD-8、XAD-16、XAD-16HP、或其組合,以及日 本三菱化學(xué)公司生產(chǎn)Diaion HP系列吸附樹脂中的HP-10、HP-20、HP-20ss、HP-21、HP-30、 HP-40、HP-50、SP-825、SP-850、SP-70、SP-700、SP-207、HP-2MG 或其組合。

如本文所用,"上樣"是指將含有式1所示化合物的粗品的溶液和大孔吸附樹脂接 觸,使式1所示化合物的粗品吸附到大孔吸附樹脂上的過程。所述的接觸包括將大孔吸附 樹脂直接投入溶液中,然后攪拌吸附;還有將大孔吸附樹脂裝入層析裝置中,使溶液流過層 析柱。

將分子從大孔吸附樹脂上"洗脫"下來,指通過改變大孔吸附樹脂周圍的緩沖液極 性從大孔吸附樹脂上洗除該分子,該極性能使緩沖液與分子競爭大孔吸附樹脂上的吸附位 點(diǎn)。

在一優(yōu)選實(shí)施方式中,所述含有貝前列素鈉粗品的溶液采用以下步驟獲得:

 (1)將含有式2化合物的有機(jī)溶劑溶液或水和有機(jī)溶劑的混合溶液與鈉離子堿混 合得到溶液1 ;

(2)將步驟(1)獲得的溶液1濃縮后溶于水或水和有機(jī)溶劑的混合溶液,得到含有 貝前列素鈉粗品的溶液。

在步驟(1)中,所述的有機(jī)溶劑選自下列溶劑中的一種或一種以上的混合物:甲 醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇。

在步驟(1)中,所述的鈉離子堿選自下組中的一種或一種以上的組合:氫氧化鈉、 碳酸氫鈉、碳酸鈉、氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、丁醇鈉、苯酚鈉。

在另一優(yōu)選實(shí)施方式中,所述含有貝前列素鈉粗品的溶液采用以下步驟獲得:

(P )將式3化合物的C1-C4的醇類溶液與鈉離子堿進(jìn)行混合得到溶液P ;

其中,Rl選自C1-C4的烷基;

(2')將溶液1'濃縮后溶于水或水和有機(jī)溶劑的混合溶液,得到含有貝前列素 鈉粗品的溶液。

在步驟(I')中,所述的有機(jī)溶劑選自下列溶劑中的一種或一種以上的混合物: 甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇。

在步驟V )中,所述的鈉離子堿選自下組中的一種或一種以上的組合:氫氧化 鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、丁醇鈉、苯酚鈉。

優(yōu)選的,所述式3化合物的C 1-C4的醇類溶液與氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇 鈉、丁醇鈉、或其組合進(jìn)行混合。

眾多實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,通過定量氫氧化鈉的投料量而控制成鹽的轉(zhuǎn)化率,操作過程 難以控制,生產(chǎn)工藝不具有穩(wěn)定性。一種情況是極易導(dǎo)致氫氧化鈉的投料量過量,從而導(dǎo)致 產(chǎn)品的殘留無機(jī)鹽氫氧化鈉超標(biāo),以及產(chǎn)品的PH值過高。另一種情況是氫氧化鈉的投料量 不夠,導(dǎo)致式2化合物成鹽不完全,即得到式1化合物和式2化合物的混合物。這顯然不符 合工業(yè)化生產(chǎn)的要求。

發(fā)明人經(jīng)過研宄,通過使用過量的氫氧化鈉,從而保證式2化合物(或式3化合 物)完全轉(zhuǎn)變成式1化合物,良好的避免了文獻(xiàn)成鹽不完全的缺陷。發(fā)明人進(jìn)一步進(jìn)行了 深入研宄,對氫氧化鈉的用量進(jìn)一步進(jìn)行了限定,發(fā)現(xiàn)式2化合物(或式3化合物)與氫氧 化鈉的摩爾比為I : 1. 1-50均能保證式2化合物(或式3化合物)完全轉(zhuǎn)變成式1化合 物,并且未發(fā)現(xiàn)任何降解雜質(zhì)生成。發(fā)明人為了進(jìn)一步說明使用過量氫氧化鈉的合理性,進(jìn) 行了穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)研宄,實(shí)驗(yàn)表明貝前列素鈉在堿溶液中穩(wěn)定性良好,貝前列素鈉在lmol/L、 2mol/L和3mol/L的氫氧化鈉的水溶液中放置48h,HPLC純度未發(fā)生任何變化。

發(fā)明人為了更加便捷的得到式2化合物的鈉鹽,意外發(fā)現(xiàn)將式2化合物與碳酸氫 鈉、碳酸鈉、氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、丁醇鈉和苯酚鈉混合后,亦能夠良好的得到式 2化合物的鈉鹽。

發(fā)明人又意外地發(fā)現(xiàn)將式1化合物粗品的水溶液或水與有機(jī)溶劑的混合溶液上 樣于樹脂柱,使得式1化合物吸附于由苯乙烯與二乙烯苯聚合而成的非極性的芳香吸附樹 月旨;或具有甲基丙烯酸酯單元結(jié)構(gòu)的中等極性的甲基丙烯酸吸附樹脂。如:XAD-1、XAD-2、 XAD-3、XAD-4、XAD-5、XAD-16、XAD-16HP、HP-10、HP-20、HP-20ss、HP-21、HP-30、HP-40、 HP-50、SP-825、SP-850、SP-70、SP-700、SP-207、XAD-6、XAD-7、XAD-7HP、XAD-8、HP-2MG 等。 然后采用水或低溶劑的水溶液洗脫樹脂柱,將過量的氫氧化鈉、氯化鈉、硫酸鈉等無機(jī)物質(zhì) 洗脫除盡。由于無機(jī)鹽水溶性良好,在水或低溶劑的水溶液洗脫條件下,上述大孔吸附樹脂 不具有吸附力,雖然式1化合物也為鈉鹽,但是其有機(jī)大分子物質(zhì),在水或低溶劑的水溶液 的洗脫條件下,在上述樹脂上吸附性仍是良好,僅在高比例的有機(jī)溶劑水溶液或有機(jī)溶劑 洗脫條件下,式1化合物不具有吸附力,因而采用梯度洗脫的方式能將無機(jī)鹽和式1化合物 良好的分離。將含有式1化合物的收集液減壓濃縮后,并經(jīng)過常壓或真空干燥的方式,能夠 便捷的得到低無機(jī)鹽的貝前列素鈉。

在另一優(yōu)選實(shí)施方式中,本發(fā)明的高純度貝前列素鈉的制備方法包括步驟:

a.將含有式2化合物的有機(jī)溶劑溶液或水和有機(jī)溶劑的混合溶液與鈉離子堿混 合得到溶液1 ;

b.將溶液1減壓濃縮后溶于水或水和有機(jī)溶劑的混合溶液,得到溶液2 ;c.將溶 液2通過大孔吸附樹脂柱;

d.依次用水和有機(jī)溶劑的水溶液洗脫大孔吸附樹脂柱,收集含有式1化合物的收 集液3 ;

e.將收集液3減壓濃縮得到固體4 ;

f.將固體4干燥,得到高純度、低無機(jī)鹽含量的式1化合物。

貝前列素鈉的用途及藥物組合物

本發(fā)明提供的低無機(jī)鹽含量的高純度貝前列素鈉的用途,用于制備改善慢性動(dòng)脈 閉塞性疾病引起的潰瘍、間歇性跛行、疼痛和冷感癥狀的藥物。

鑒于此,本發(fā)明還提供了一種藥物組合物,它包括安全、有效量范圍內(nèi)的低無機(jī)鹽 的高純度貝前列素鈉和藥學(xué)上可接受的載體。

如本文所用,術(shù)語"安全、有效量范圍內(nèi)的"是指:化合物的量足以明顯改善病情, 而不至于產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。安全、有效量根據(jù)治療對象的年齡、病情、療程等具體情況來 確定。通常,每片藥物組合物中含有10-100 μ g本發(fā)明高純度貝前列素鈉,較佳地15-25 μ g 本發(fā)明高純度貝前列素鈉,更佳地,含有20 μ g本發(fā)明高純度貝前列素鈉。

術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"是指用于治療劑給藥的載體,包括各種賦形劑和稀 釋劑。該術(shù)語指這樣一些藥劑載體:它們本身并不是必要的活性成分,且使用沒有過分的 毒性。合適的載體是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。在Remington' s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co.,N. J. 1991)中可找到關(guān)于藥學(xué)上可接受的賦形劑的充分討論。在 貝前列素鈉中藥學(xué)上可接受的載體可包括液體,如水、鹽水、甘油和乙醇。另外,這些載體中 還可能存在輔助性的物質(zhì),如崩解劑、潤濕劑、乳化劑、PH緩沖物質(zhì)等。

所述藥物貝前列素鈉可以根據(jù)不同給藥途徑制備成各種劑型。這些劑型以下面方 式施用:口服、噴霧吸入、直腸用藥、鼻腔用藥、頰部用藥、局部用藥、非腸道用藥,如皮下、靜 脈、肌肉、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸入,或借助一種外植儲器用藥。

本發(fā)明提到的上述特征,或是實(shí)施例提到的特征可以任意組合。本案例說明書的 所有特征可與任何貝前列素鈉形式并用,說明書中所揭示的各個(gè)特征,可以任何可提供相 同、或等或相似目的替代性特征取代。因此除有特別說明,所揭示的特征僅為均等或相似特 征的一般性例子。

本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于:

1、本發(fā)明提供了一種新的低無機(jī)鹽的貝前列素鈉。

2、本發(fā)明的高純度貝前列素鈉,所含無機(jī)鹽雜質(zhì)的質(zhì)量百分比含量< 0. 5%或更 低。

3、本發(fā)明提供了一種新的低無機(jī)鹽的貝前列素鈉制備方法。

4、本發(fā)明具有條件溫和、操作過程簡單、收率高、產(chǎn)品穩(wěn)定性良好、便于運(yùn)輸,在很大程度上減輕了工藝操作難度系數(shù),降低了生產(chǎn)成本。

下面結(jié)合具體實(shí)施例,進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解,這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法,通常按照常規(guī)條 件,或按照制造廠商所建議的條件,除非另外說明,否則百分比和份數(shù)按重量計(jì)算。

本發(fā)明中的重量體積百分比中的單位是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的,例如是指在 100mL的溶液中的溶質(zhì)的重量。

除非另行定義,文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外,任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文 中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。

如本文所用,"HPLC純度"是指采用HPLC檢測制備的貝前列素鈉產(chǎn)品,根據(jù)所得到 的色譜圖譜,進(jìn)行面積歸一法而得到的貝前列素鈉的峰面積在所有峰面積總和中所占有的 百分?jǐn)?shù)。

本文實(shí)施例提及的HPLC檢測方法的參數(shù)如下:

色譜柱:4. 6X250mm 5 μπι 的 C18 柱;流速:lml/min ;進(jìn)樣量:10 μ 1 ;柱溫: 35°C ±5°C;檢測波長:284nm ;運(yùn)行時(shí)間:60min。流動(dòng)相:Α :0. 1%的冰乙酸水溶液;B甲醇; 洗脫條件:A : B = 35 : 75 (體積比)。

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