背景及概述[1][2]
貝前列素鈉是全球首個口服PGI2衍生物，具有抑制血小板聚集，擴(kuò)張血管，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血管平滑肌增殖的作用，可以明顯改善慢性動脈閉塞性疾病引起的潰瘍、間歇性跛行、疼痛和冷感等癥狀。主要用于周圍血管閉塞性疾病，肺動脈高壓，動脈硬化，糖尿病腎病等疾病的治療。具有劑量小、起效快、不良反應(yīng)發(fā)生率低等明顯優(yōu)點(diǎn)。
制備[2]
取三惡烷4份、乙酸27份，加入濃硫酸1份，攪拌下加熱至80℃，加入7-溴-3a，8b-順式-3a，8b-二氫-3H-5-環(huán)戊烯并苯并呋喃羧酸2份，80℃反應(yīng)14小時，減壓蒸出乙酸，加入甲苯10份進(jìn)行蒸餾，剩余物中加入30份乙醚，析晶，過濾，合并乙醚濾液，減壓濃縮，得油狀物，加入甲醇20份，攪拌下加入1mol/L氫氧化鈉溶液20份，室溫下攪拌反應(yīng)14小時，減壓除去甲醇，加水20份，用2mol/L鹽酸調(diào)pH至3，混合物用10份乙酸乙酯提取3次，濾液濃縮，結(jié)晶。
加入10份重氮甲烷，反應(yīng)2小時，加入乙酸乙酯20份、乙酸鈉1.5份、氯化鈀0.1份，通氫氣攪拌反應(yīng)2小時，過濾，濾液中加入飽和碳酸氫鈉溶液5份，混合液用乙酸乙酯10份提取3次，濾液濃縮，結(jié)晶，加入無水四氫呋喃50份、無水氯化鎂0.01份，攪拌，加入乙縮醛二乙醇20份和對甲苯磺酸0.5份，升溫至75℃，反應(yīng)20小時，加入碳酸氫鈉0.2份，在室溫下攪拌1小時，加水10份，將混合物用乙酸乙酯10份提取3次，合并有機(jī)層，濃縮，結(jié)晶。
加入無水四氫呋喃100份、無水氯化鋁0.1份、氫化鋁鋰1份，攪拌1小時，冰浴冷卻，過濾，濃縮，剩余物加甲醇20份溶解，加入碳酸鉀4份，室溫?cái)嚢?小時，濃縮，剩余物加水20份，用乙酸乙酯20份提取3次，合并有機(jī)層，過濾，濾液濃縮，結(jié)晶，加入二甲氧基乙烷20份，攪拌溶解，冰浴冷卻，加入無水吡啶1份和亞硫酰氯1份，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時，加入乙醚10份，沉淀，過濾，濾液濃縮，結(jié)晶。
加入無水四氫呋喃10份、鎂0.1份、冰浴冷卻，加入碘化亞銅0.1份、丙醇酸內(nèi)酯0.2份、攪拌反應(yīng)1小時，加氯化銨水溶液2份，用1mol/L鹽酸調(diào)pH至4，用乙醚10份提取5次，合并乙醚層，濃縮，結(jié)晶，加入飽和的重氮甲烷的乙醚溶液20份，攪拌反應(yīng)10分鐘，將反應(yīng)混合物濃縮，得到油狀物，用甲醇5份溶解，加入1mol/L鹽酸2份，將混合物在室溫下攪拌3小時，將反應(yīng)混合物濃縮后，加水1份，用乙酸乙酯5份提取3次，合并乙酸乙酯層，濾液濃縮，結(jié)晶。
加入二甲基甲酰胺2份，攪拌溶解，冰浴冷卻，加咪唑10份和叔丁基氯二甲基硅烷0.2份，攪拌反應(yīng)3小時，減壓蒸出二甲基甲酰胺，得到剩余物，加入乙酸酐5份、吡啶5份，攪拌反應(yīng)2小時，濃縮，得油狀物，加乙酸5份溶解，再加入四氫呋喃3份、水1份，在50℃攪拌14小時，濃縮，剩余物加入苯6份、吡啶0.2份，攪拌溶解，加入二甲基亞砜0.5份、乙二胺0.5份、三氟乙酸0.01份、二環(huán)已基碳二亞胺0.2份，攪拌反應(yīng)20小時，沉淀，過濾，濾液濃縮，加入二甲氧基乙烷30份，溶解，在氬氣保護(hù)下加入氫化鈉0.1份，3-甲基-2-氧代-庚-5-炔-膦酸二甲酯1份，室溫?cái)嚢?小時，用乙酸調(diào)pH至7，濃縮。
剩余物加入戊烷1份、乙醚1份，沉淀，過濾，濾液濃縮得油狀物，加入甲醇7份，攪拌溶解，加入氯化鈰0.1份，冰浴冷卻，加硼氫化鈉0.01份，攪拌10分鐘，加入飽和碳酸氫鈉溶液2份，繼續(xù)攪拌10分鐘，濃縮，剩余物加入乙酸乙酯4份，沉淀，過濾，濾液濃縮，得油狀物，加入無水甲醇5份，攪拌溶解，加入4.8mol/L甲醇鈉0.001份，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時，用乙酸調(diào)pH至7，濃縮，剩余物加乙酸乙酯20份溶解，過濾，濾液濃縮，得油狀物，加入甲醇5份，攪拌溶解，加入1mol/L氫氧化鈉1份，升溫至30℃，保溫反應(yīng)20小時，濃縮，剩余物加水1份，用鹽酸調(diào)pH至4，混合物用乙酸乙酯5份提取3次，濾液濃縮，得貝前列素，加水5份，用1mol/L氫氧化鈉調(diào)pH至8，迅速冷卻至2℃，減壓濃縮，過濾，干燥，得貝前列素鈉二水化合物。
藥理毒理[2]
藥理作用：
與前列環(huán)素一樣，本藥通過血小板和血管平滑肌的前列環(huán)素受體，激活腺苷酸環(huán)化酶、使細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高，抑制Ca2+流入及血栓素A2生成等，從而有抗血小板和擴(kuò)張血管的作用。
1. 抗血小板作用
（1） 末梢循環(huán)障礙的患者和健康成人口服本品，可抑制血小板聚集和血小板粘附。
（2） 能抑制聚集誘導(dǎo)物質(zhì)引起的人血小板聚集，對人血小板聚集塊有溶解作用（體外實(shí)驗(yàn)）。
2. 擴(kuò)張血管、增加血流量作用
（1） 健康成人口服本品后，皮膚血流量增加。
（2） 末梢循環(huán)障礙的患者口服本品，可以提高安靜時組織內(nèi)氧分壓，縮短肢體缺血試驗(yàn)的缺血恢復(fù)時間，用激光多普勒方法可測出皮膚血流量的增加。
（3） 另外，對K+、PGF2a引起收縮的狗股動脈、腸系膜動脈等各種離體動脈顯示擴(kuò)張作用（體外實(shí)驗(yàn)）。增加狗各臟器血管的血流量。
3. 對病理模型的作用
（1） 慢性動脈閉塞性疾病模型
在月桂酸誘發(fā)的大鼠后肢循環(huán)障礙、麥角胺-腎上腺素誘發(fā)的大鼠尾循環(huán)障礙以及電刺激誘發(fā)的家兔動脈血栓模型中，可抑制缺血性病變的惡化和血栓形成。
（2） 血栓模型
對大鼠動脈血栓性疾病和大鼠靜脈血栓性疾病有抑制血栓形成的作用。
（3） 皮膚潰瘍模型
促進(jìn)由醋酸引起的大鼠皮膚潰瘍的愈合。
適應(yīng)癥[2]
?改善慢性動脈閉塞性疾病引起的潰瘍、間歇性跛行、疼痛和冷感等癥狀。
禁忌[2]
?下列情況禁用
1.妊娠或可能妊娠的婦女禁服本品（有關(guān)妊娠期間用藥的安全性尚未確定）。
2.出血的患者（如血友病、毛細(xì)血管脆弱癥、上消化道出血、尿路出血、咯血、眼底出血等患者服用本品可能導(dǎo)致出血增加）。
不良反應(yīng)[2]
?1.嚴(yán)重不良反應(yīng)
（1） 出血傾向[腦出血（低于0.1%）、消化道出血（低于0.1%）、肺出血（發(fā)生率不明），眼底出血（低于0.1%）]：應(yīng)密切觀察，如出現(xiàn)異常時，應(yīng)停止給藥，給予適當(dāng)?shù)奶幹谩?/p>
（2） 休克（低于0.1%）：有引起休克的報告，應(yīng)密切觀察，如發(fā)現(xiàn)血壓降低、心率加快、面色蒼白、惡心等癥狀時，應(yīng)停止給藥、給予適當(dāng)?shù)奶幹谩?/p>
（3） 間質(zhì)性肺炎（發(fā)生率不明）：曾有出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的報告，應(yīng)密切觀察，如出現(xiàn)異常時，應(yīng)停止給藥，給予適當(dāng)?shù)奶幹谩?/p>
（4） 肝功能低下（發(fā)生率不明）：曾有出現(xiàn)黃疸和GOT、GPT升高等肝功能異常的報告，應(yīng)密切觀察，如出現(xiàn)異常時，應(yīng)停止給藥，給
予適當(dāng)?shù)奶幹谩?/p>
（5） 心絞痛（發(fā)生率不明）：曾有發(fā)生心絞痛的報告，如出現(xiàn)異常時，應(yīng)停止給藥，給予適當(dāng)?shù)奶幹谩?/p>
（6） 心肌梗塞（發(fā)生率不明）：曾有發(fā)生心肌梗塞的報告，如出現(xiàn)異常時，應(yīng)停止給藥，給予適當(dāng)?shù)奶幹谩?/p>
注意事項(xiàng)[2]
?下列患者請慎重服藥：
1.正在使用抗凝血藥、抗血小板藥、血栓溶解劑的患者。
2.月經(jīng)期的婦女。
3.有出血傾向及其因素的患者。
主要參考資料
[1] CN201310191934.3 一種貝前列素鈉化合物及其制備方法
[2] 貝前列素鈉片說明書