介紹

貝前列素鈉是一種前列腺素類藥物，臨床上適用于改善慢性動脈閉塞性疾病引起的潰瘍、間歇性跛行、疼痛和冷感等癥狀。貝前列素鈉結構是包含四種立體異構體(I?IV)的外消旋化合物。

圖一 貝前列素鈉

藥理作用

貝前列素鈉主要發(fā)揮兩方面的作用。首先，它具有擴血管的效果，可以幫助改善血管的通透性，增加血流量，從而緩解因血管狹窄或閉塞引起的各種癥狀。其次，它還具有抗血小板的作用，可以抑制血小板的聚集，防止血栓形成，從而防止疾病的進一步惡化。除了改善慢性動脈閉塞性疾病外，它還適用于其他一些疾病的治療。例如，它可以用于肺動脈高壓的治療，通過擴張肺動脈，降低肺動脈壓力，從而改善患者的癥狀。此外，對于腎功能不全，尤其是由于糖尿病腎病導致的腎功能不全，貝前列素鈉也有一定的治療作用。

注意事項

對于有出血傾向的患者，由于貝前列素鈉的抗血小板作用，可能會增加出血的風險，因此不建議使用。同時，對于肝功能低下的患者，也應謹慎使用，因為曾有出現黃疸和肝功能異常的報告。

合成

目前，專利CN 106573904 A公開了貝前列素鈉中間體8的制備方法，合成路線較長，需要經過烯丙基乙酰化、雙羥基化和氧化制得，并且在氧化時采用劇毒試劑四氧化鋨。因此本領域需要開發(fā)一種操作簡便、生產成本低、產率較高、適合工業(yè)化生產的貝前列素鈉中間體，以便實現貝前列素鈉的工業(yè)化生產。

現提供一種反應條件溫和、操作簡便、安全、產率較高貝前列素鈉中間體和貝前列素鈉的制備方法。以2-羥基-3-碘-苯丁酸甲酯和2-羥基-環(huán)戊烯為原料，經過多步反應得到目標化合物[1]。具體步驟如下：

步驟一：在氮氣保護下，在0℃，向氯化鋰(87.0mg,2.05mmol)的THF(5mL)溶液中緩慢加入化合物15(477.0mg,2.05mmol)的THF(5mL)溶液，再滴加三乙胺(0.31mL,2.24mmol)，攪拌30分鐘，滴加化合物8(710mg,2.05mmol)的THF(5mL)溶液。反應3h，用飽和氯化銨(5mL)淬滅反應，減壓濃縮除去THF，加入乙酸乙酯(5mL)，用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，用飽和氯化鈉溶液(5mL)洗滌，經無水硫酸鈉干燥后過濾，濃縮得化合物9。

步驟二：?20℃，將化合物9(500.0mg,1.11mmol)溶于無水THF中，向上述溶液中緩慢滴加(?)?DIP?Cl(0.6mL,1.7M in heptane,1.11mmol)的THF(5mL)溶液，滴畢攪拌反應15小時，反應完全，用飽和氯化銨溶液(5mL)淬滅，減壓除去THF，加入乙酸乙酯(10mL)，分層，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(10mL)洗，經無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮，柱層析后濃縮得化合物10。

步驟三：向化合物10(350mg,0.77mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入甲醇鈉(1.7mg,0.03mmol)的甲醇(1mL)溶液，室溫反應8小時，TLC檢測反應完全，用飽和氯化銨溶液(1mL)淬滅，減壓除去甲醇，加入乙酸乙酯(3mL)，分層，水相用乙酸乙酯(3mL×2)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(3mL)洗，經無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮，柱層析后濃縮得化合物11。

步驟四：0℃，向化合物11(300mg，0.66mmol)的THF(3mL)溶液中加入LiOH的水溶液(158.1mg,6.60mmol)1mL。室溫反應2小時，TLC檢測反應完全，用稀鹽酸調節(jié)PH至4，減壓除去THF，加入乙酸乙酯(3mL)和水(3mL)，分層，水相用乙酸乙酯(3mL×2)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(3mL)洗，經無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮，柱層析后濃縮得貝前列素。在0℃，向貝前列素(200.0mg，0.50mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入NaOH水溶液(20.0mg,0.50mmol)1mL。室溫反應24小時，減壓除去甲醇和水，用甲醇/乙酸乙酯(1/2)重結晶得貝前列素鈉(157.7mg,75％)。

圖二 貝前列素鈉的合成

參考文獻

[1]不公告發(fā)明人. 貝前列素鈉的制備方法[P]. 江蘇省：CN113461647A,2021-10-01.