前言

5月10日，北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院院長(zhǎng)童貽剛教授發(fā)現(xiàn)的新冠治療新藥獲得國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利授權(quán)。專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)顯示，10uM（微摩爾/升）的千金藤素抑制冠狀病毒復(fù)制的倍數(shù)為15393倍。

美國(guó)學(xué)者此前也在《科學(xué)》發(fā)表論文證實(shí)，千金藤素的數(shù)據(jù)在其研究的26種藥物中數(shù)據(jù)亮眼，而且優(yōu)于已經(jīng)獲批上市的瑞德西韋和帕羅韋德。

2020年4月，日本國(guó)立傳染病研究所所長(zhǎng)脅田隆字教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表論文證實(shí)了千金藤素抗新冠病毒的效果；2020年10月至2021年8月間，多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊發(fā)表了千金藤素抗新冠病毒研究進(jìn)展。

但是！該項(xiàng)研究還還只是停留在實(shí)驗(yàn)設(shè)想，沒(méi)有消息和文獻(xiàn)表面對(duì)新冠狀病毒及其變種的特定效果及臨床實(shí)驗(yàn)，各大媒體在疫情肆虐，群眾艱難時(shí)引導(dǎo)群眾高潮情緒，實(shí)屬不該！

1：專(zhuān)利名字是《穿山甲冠狀病毒xCoV及其應(yīng)用和藥物抗冠狀病毒感染的應(yīng)用》，說(shuō)的是與SARS-CoV-2高蛋白同源的xCoV，不是新冠的COVID-19。

2：目前仍然是體外實(shí)驗(yàn)，并非臨床試驗(yàn)，對(duì)SARS-CoV-2的實(shí)際效果有待商榷。

3：藥在2020年初就發(fā)現(xiàn)很有希望、過(guò)了兩年多仍然沒(méi)有真正進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段可能存在臨床試驗(yàn)的審批問(wèn)題或者這個(gè)藥本身存在局限性。

千金藤素 （Cepharanthine ）介紹

千金藤素的天然來(lái)源是防己科的千金藤屬植物，1934年由東京大學(xué)藥學(xué)家近藤平三郎教授從頭花千金騰（又叫金錢(qián)山烏龜，Stephania cepharantha Hayata）中分離并提取出來(lái)，其英文名「cepharanthine（CEP）」也正是來(lái)自于cepharantha。

這個(gè)藥在臨床上已經(jīng)用了幾十年了，最早用于抗結(jié)核治療，效果很一般，但是在治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)不少患者的白細(xì)胞明顯上升，所以后來(lái)研究人員就嘗試用千金藤素用于治療白細(xì)胞減少癥，尤其是在抗腫瘤過(guò)程中（如放化療）出現(xiàn)的白細(xì)胞減少，這是目前千金藤素的主要臨床用途。

千金藤素 （Cepharanthine ）

1H-4,6:16,19-Dietheno-21,25-metheno-12H-[1,3]dioxolo[4,5-g]pyrido[2',3':17,18][1,10]dioxacycloeicosino[2,3,4-ij]isoquinoline,2,3,13,14,14a,15,26,26a-octahydro-22,30-dimethoxy-1,14-dimethyl-, (14aS,26aR)-

CAS號(hào)： 481-49-2 

分子量： 606.71 

分子式:C37H38N2O6

合成路線(xiàn)

參考文獻(xiàn)No.701473  作者:Kondo, H.; et al. 來(lái)源:US 2206407

合成路線(xiàn)圖解說(shuō)明:

3，4-亞甲二氧基-5-[2-甲氧基-4-（N-碳芐氧基氨基乙基）苯氧基]苯乙胺（I）與4-[2-甲氧基-5-（甲氧基羰基甲基）苯氧基苯乙酸（II）在二氯甲烷中的縮合得到酰胺（III），其與Na2CO3水解成相應(yīng)的游離酸（IV）。通過(guò)對(duì)硝基苯基酯方法環(huán)化（IV）得到環(huán)雙酰胺（V），其通過(guò)Bischler-Napieralski與氯仿POCl3反應(yīng)轉(zhuǎn)化為雙（3，4-二氫異喹啉）（VI）。（VI）與H2在Pt上的氫化得到雙（四氫異喹啉）衍生物（VII），其在沒(méi)有分離的情況下最終與福爾馬林和NaBH4甲基化。

合成路線(xiàn)圖解說(shuō)明:

起始苯基乙胺（I）由N-甲?；?5-溴-3，4-亞甲二氧基苯乙胺（VIII）與N-羧芐氧基-3-甲氧基-4-羥基苯乙胺（IX）通過(guò)CuO催化的Ullman縮合制備，然后用甲醇中的HCl消除甲?；??；衔铮╒III）的制備方法如下：3，4-二羥基-5-溴苯甲醛（X）與亞甲基溴（A）和CuO在DMF中甲基化，得到3，4-亞甲二氧基-5-溴苯甲醛（XI），其與硝基甲烷（B）在含有乙酸銨的乙酸中縮合，得到3，4-亞甲二氧基-5-溴-β-硝基苯甲苯甲醛（XII）。在Clemensen條件下（XII）的還原得到3，4-亞甲二氧基-5-溴苯乙胺（XIII），最終在篰化林中與甲酸形成?；衔铮↖X）的制備如下：3-甲氧基-4-羥基-β-亞硝基苯乙烯（XIV）在吡啶中用氯甲酸乙酯（C）處理，得到相應(yīng)的乙氧基羰基衍生物（XV），其在Clemensen條件下還原為3-甲氧基-4-乙氧基羰氧基苯乙胺（XVI）。最后，該化合物首先用芐氧基甲酰氯處理，然后用NaHCO3水溶液處理。

起始苯乙酸（II）由叔丁基-4-羥基苯乙酸酯（XVII）和3-溴-4-甲氧基苯乙酸甲酯（XVIII）在CuO催化下進(jìn)行Ullman縮合，然后在苯中用對(duì)甲苯磺酸處理制備?；衔铮╔VII）是通過(guò)將4-芐氧基苯乙酸（XIX）酯化為相應(yīng)的酸丁酯（XX），然后在Pd / C上與H2氫解制備的化合物（XVIII）是通過(guò)將3-溴-4-羥基苯乙酸甲酯（XXI）與硫酸二甲酯和DMF中的K2CO3甲基化而制備的化合物（XVIII）。

千金藤素 （Cepharanthine ）NMR