背景及概述^[1][2]

5α還原酶是一種微粒體蛋白酶，可催化多種類固醇底物Δ4，5 -雙鍵還原。人體內(nèi) 5α還原酶有 Ⅰ型和 Ⅱ型 2 種亞型，2種異構(gòu)酶表達(dá)具有相對的組織或細(xì)胞特異性，其生理功能亦具有差異。Ⅰ型 5α還原酶主要分布于皮脂腺、肝臟、肌肉和中樞神經(jīng)；Ⅱ型 5α還原酶主要分布于前列腺、精囊、附睪和毛囊等部位。

非那雄胺( Finasteride)是美國默克公司于 1992 年研發(fā)的特異性 5α還原酶抑制劑，商品名：“保列治” ( Proscar)，化學(xué)名：17β -( N -叔丁基氨基甲酰)-4 -氮雜-5α-雄甾 -1 -烯 -3 -酮。目前臨床主要用于良性前列腺增生癥 (BPH)、男性脫發(fā)癥的治療以及前列腺癌的預(yù)防。非那雄胺通過抑制 5α還原酶，減少前列腺 DH T 生成，促進(jìn)前列腺細(xì)胞萎縮或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而縮小前列腺體積，緩解BPH 的靜力因素而改善癥狀。

非那雄胺抑制 5α還原酶的作用在上皮細(xì)胞中強(qiáng)于基質(zhì)細(xì)胞。臨床研究發(fā)現(xiàn)，BPH 患者口服非那雄胺( 5 mg ·d -1) 6 a，前列腺體積縮小 20 %～ 30 %，國際前列腺癥狀評分 ( International prost ate sym ptom score，IPSS)和殘余尿量明顯降低，尿流率明顯提高，與安慰劑組相比有顯著差異。與 α受體阻滯藥坦索洛新的對比研究表明，非那雄胺可明顯改善 BPH 患者尿動力學(xué)參數(shù)，但起效時(shí)間較 α受體阻滯藥慢。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為前列腺體積大于 40 ～ 50 mL 者，隨著對非那雄胺藥理作用的深入研究，其臨床應(yīng)用將日益受到重視

規(guī)格^[3]

① 非那雄胺片：5mg。② 非那雄胺膠囊：5mg。

用法用量^[3]

成人口服。BPH：一次5mg，一日1次。男性雄激素性禿發(fā)：推薦劑量為一次1mg，一日1次。腎功能不全時(shí)劑量：腎功能不全但未做透析者無需調(diào)整劑量。老年人劑量：70歲以上患者，消除半衰期略延長，清除率減低，但無實(shí)際臨床意義，故老年人不必減量用藥。

應(yīng)用^[3]

本品適用于治療和控制良性前列腺增生(BPH)以及預(yù)防泌尿系統(tǒng)事件：降低發(fā)生急性尿潴留的危險(xiǎn)性；降低需進(jìn)行經(jīng)尿道切除前列腺(TURP)和前列腺切除術(shù)的危險(xiǎn)性。本品可使肥大的前列腺縮小，改善尿流及改善前列腺增生有關(guān)的癥狀。前列腺肥大患者適用于本品治療。

藥理作用 ^[1][3]

本藥屬4-氮甾體激素類化合物，為特異性的Ⅱ型5α-還原酶抑制藥，能抑制外周睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮，降低血液、前列腺和皮膚等組織中二氫睪酮水平。本品對雄激素受體無親和力。血漿藥物濃度與血漿二氫睪酮濃度無直接相關(guān)關(guān)系。

1. 對雙氫睪酮及其它激素的影響

5α還原酶是一種微粒體蛋白酶，可催化多種類固醇底物Δ4，5 -雙鍵還原。人體內(nèi) 5α還原酶有 Ⅰ型和 Ⅱ型 2 種亞型，2種異構(gòu)酶表達(dá)具有相對的組織或細(xì)胞特異性，其生理功能亦具有差異。Ⅰ型 5α還原酶主要分布于皮脂腺、肝臟、肌肉和中樞神經(jīng)；Ⅱ型 5α還原酶主要分布于前列腺、精囊、附睪和毛囊等部位。雄性激素睪酮經(jīng) 5α還原酶作用轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮(DHT)。

非那雄胺主要抑制 Ⅱ型5α還原酶，使前列腺中 DHT 濃度明顯降低，降低程度達(dá)90 %；由于對 Ⅰ型 5α還原酶抑制作用弱，因此對血清中 DHT水平影響相對較小，降低程度為 70 %。前列腺組織中DHT 濃度與血清中 DHT 濃度存在相關(guān)性，即使在用非那雄胺治療期間，血清中和前列腺內(nèi) Ⅰ型 5α還原酶轉(zhuǎn)化的 DHT 仍會刺激前列腺增殖。

長期應(yīng)用非那雄胺不影響其它激素如促卵泡激素、促黃體激素、腎上腺皮質(zhì)激素、催乳素和甲狀腺激素的水平，也不抑制腎上腺素的生成和血漿中脂質(zhì)、 骨礦物質(zhì)密度的變化。但是，非那雄胺對女性激素雌二醇有一定影響，如女性多毛癥患者使用非那雄胺6 個(gè)月后，血清雌二醇水平明顯高于基線水平； 自發(fā)性犬前列腺增生模型口服非那雄胺25 周后，前列腺中雌二醇/ 總雄激素比率明顯提高，這可能是由于非那雄胺抑制 5α還原酶后，導(dǎo)致睪酮蓄積，進(jìn)而經(jīng)芳香酶轉(zhuǎn)化為雌二醇所致。

2. 對前列腺特異性抗原的影響

前列腺特異性抗原(PSA)是由前列腺上皮細(xì)胞釋放的一種雄激素依賴性蛋白酶。血清中 PSA值升高與前列腺狀態(tài)如前列腺炎、 前列腺增生或前列腺癌有關(guān)。因此，臨床上常將血清 PSA 水平作為反映前列腺狀況的指示劑，用于評估前列腺有無癌變情況；PSA 水平持續(xù)升高有更高的癌變可能性。非那雄胺能改善前列腺增生癥狀，治療早期可引起 PSA 水平降低。

研究發(fā)現(xiàn)，BPH 患者和男性脫發(fā)患者分別接受非那雄胺 5 mg /d和 1 mg /d治療 1 a 后，血清PSA 水平均降低 50 %。非那雄胺治療期間 PSA 水平仍然較高時(shí)，患者罹患前列腺癌的可能會更大些。因此，非那雄胺可提高 PSA 篩選前列腺癌的檢測性能； 接受非那雄胺治療超過 1 a的 BPH 患者，如用 PSA 值判斷是否存在前列腺癌，需要校正系數(shù)來判斷 PSA 值是否在正常范圍內(nèi)。

3. 對前列腺及尿流動力學(xué)的影響

非那雄胺通過抑制 5α還原酶，減少前列腺 DH T 生成，促進(jìn)前列腺細(xì)胞萎縮或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而縮小前列腺體積，緩解BPH 的靜力因素而改善癥狀。非那雄胺抑制 5α還原酶的作用在上皮細(xì)胞中強(qiáng)于基質(zhì)細(xì)胞。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，BPH 患者口服非那雄胺( 5 mg ·d -1) 6 a，前列腺體積縮小 20 %～ 30 %，國際前列腺癥狀評分 IPSS)和殘余尿量明顯降低，尿流率明顯提高，與安慰劑組相比有顯著差異。與 α受體阻滯藥坦索洛新的對比研究表明，非那雄胺可明顯改善 BPH 患者尿動力學(xué)參數(shù)，但起效時(shí)間較 α受體阻滯藥慢。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為前列腺體積大于 40 ～ 50 mL 者，非那雄胺治療效果較好。

4. 對前列腺癌的預(yù)防作用

5α還原酶在前列腺癌發(fā)生和發(fā)展中的作用日益受到關(guān)注。早期前列腺癌多為雄激素敏感性，提示前列腺內(nèi)和循環(huán)中的 DHT 可能刺激前列腺癌細(xì)胞生長； 5α還原酶抑制劑可預(yù)防和減少前列腺癌的發(fā)生率。

為了闡明非那雄胺能否降低前列腺癌的罹病率，一項(xiàng)連續(xù) 7 a 的前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)PCPT) 結(jié)果表明，非那雄胺(5 mg/d)治療組罹患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)率較對照組低 24. 8 %，但非那雄胺組高分級癌癥的發(fā)病率為 37. 0 %，明顯高于對照組 22.2 %；這是由于非那雄胺可提高直腸指檢和 PSA 檢測高分級前列腺癌的敏感性所致。影響非那雄胺治療組高分級癌癥發(fā)病率的因素包括 PSA 值、直腸指檢結(jié)果和老齡等。

5. 對前列腺微血管的影響

非那雄胺可緩解 BPH 患者伴發(fā)的血尿，減少經(jīng)尿道前列腺切除術(shù) (TURP)患者的失血量，其作用機(jī)制與非那雄胺降低前列腺微血管密度(MVD)、 抑制血 管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 表達(dá)有關(guān)。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠灌胃給予非那雄胺 40 m g ·kg -1 ·d - 1，前列腺腹葉 M VD 明顯低于對照組； 前列腺腹葉 VEGF 和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS) 表達(dá)明顯降低，VEGF和eNOS 蛋白表達(dá)變化趨勢與前列腺微血管密度變化趨勢相平行。

臨床研究表明，BPH 患者行 TURP 前，連續(xù)服用非那雄胺3 個(gè)月，前列腺組織 VEGF 明顯降低，前列腺 MVD 和血漿 VEGF 水平與安慰劑組無顯著差異； 另有研究發(fā)現(xiàn)，非那雄胺可使前列腺尿道黏膜下 MVD、VEGF 和缺氧誘導(dǎo)因子 (H F -1α )表達(dá)明顯降低，而對增生前列腺組織 MVD、VEGF和 H IF -1α表達(dá)無明顯影響。

6. 對細(xì)胞增殖與凋亡的影響

非那雄胺縮小前列腺體積質(zhì)細(xì)胞無明顯影響；并且發(fā)現(xiàn)，服用藥物 2 ～ 3 d 前列腺上皮細(xì)胞既發(fā)生凋亡，6 ～ 8 d 凋亡細(xì)胞數(shù)達(dá)高峰，但 27 ～ 32 d 后凋亡細(xì)胞數(shù)減少，與對照組無明顯差異；非那雄胺短暫的誘導(dǎo)凋亡作用是通過激活 caspases -3 和 caspases -6 實(shí)現(xiàn)的。

離體試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人前列腺癌 LNC aP 細(xì)胞株經(jīng)非那雄胺處理后，細(xì)胞活性明顯降低，細(xì)胞凋亡呈濃度依賴性；經(jīng)非那雄胺孵育的LNCaP 細(xì)胞株，caspase -3 活性明顯提高，促凋亡蛋白 Bax 表達(dá)明顯增加，抗凋亡蛋白 Bcl -2 和 Bcl -xL 表達(dá)明顯減少?？梢?，非那雄胺促進(jìn)前列腺細(xì)胞凋亡的作用與 Bcl -2 和 caspase 家族密切相關(guān)。

7. 對免疫系統(tǒng)的影響

動物實(shí)驗(yàn)表明，機(jī)體在遭受缺血再灌注、創(chuàng)傷失血等刺激后，宿主防御反應(yīng)存在性別二態(tài)性。在應(yīng)激狀態(tài)下，雄激素 DH T 表現(xiàn)為較強(qiáng)的免疫抑制效應(yīng)。雄性小鼠皮下注射非那雄胺2 d 后，血漿 DHT 水平降低，17β -雌二醇水平提高；創(chuàng)傷出血所致血漿細(xì)胞因子的釋放受到抑制，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、單核細(xì)胞趨化蛋白、角化細(xì)胞衍生趨化因子和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白明顯低于對照組；非那雄胺尚可抑制創(chuàng)傷出血后枯否細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，并能抑制中性粒細(xì)胞浸潤和肺水腫的形成。

上述作用可被雌激素受體抑制劑 ICI 182780 拮抗，表明非那雄胺通過抑制 5α還原酶，導(dǎo)致睪酮蓄積并經(jīng)芳香酶轉(zhuǎn)化為 17β -雌二醇，對創(chuàng)傷后免疫反應(yīng)產(chǎn)生有益影響。

8. 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

5α還原酶可促進(jìn)睪酮、 黃體酮和去氧皮質(zhì)酮分別還原為DHT、雙氫黃體酮和雙氫去氧皮質(zhì)酮，進(jìn)而還原為二氫雄甾酮、3α，5α-四氫黃體酮和 5α -四氫去氧皮質(zhì)酮，上述 3 種第二步還原產(chǎn)物可提高 γ-氨基丁酸 ( GABAA)受體功能，表現(xiàn)出抗驚厥、抗癲癇和抗焦慮效應(yīng)。非那雄胺可透過血腦屏障，抑制中樞 5α還原酶活性，因此對精神行為活動產(chǎn)生一定影響。

動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃體酮還原產(chǎn)物 3α，5α -四氫黃體酮可抑制大鼠癲癇發(fā)作，并對懷孕大鼠產(chǎn)生抗焦慮作用；非那雄胺可抑制3α，5α-四氫黃體酮的生成，阻滯其抗癲癇和抗焦慮作用； 非那雄胺經(jīng)杏仁核、海馬內(nèi)及全身給藥后，大鼠的抑郁行為和焦慮行為明顯增加。臨床資料發(fā)現(xiàn)，男性脫發(fā)患者服用非那雄后出現(xiàn)抑郁癥，停用非那雄胺后，抑郁癥狀消失。

另有動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，非那雄胺與嗎啡合用，可提高嗎啡的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，并能有效緩解嗎啡的耐受性和戒斷癥狀，提示非那雄胺可抑制 5α還原酶活性，升高中樞神經(jīng)系統(tǒng)睪酮水平，睪酮經(jīng)芳香酶作用在脊髓背角轉(zhuǎn)化為雌二醇，從
而參與痛覺調(diào)節(jié)。

9. 對雄激素性脫發(fā)的作用

雄激素性脫發(fā) (AGA)即男性脫發(fā)，毛囊細(xì)胞對雄激素敏感性增高和細(xì)胞內(nèi)雄激素受體數(shù)量增多在病程中起著重要作用。DH T 對雄激素受體的親和力遠(yuǎn)強(qiáng)
于睪酮，是生理情況下最強(qiáng)的雄激素。作為 5α還原酶抑制劑的非那雄胺，于 1998 年經(jīng)美國食品與藥品管理局( FDA)批準(zhǔn)用于雄激素脫發(fā)，尤其對 45 a 以下中度脫發(fā)者療效較好。

男性脫發(fā)患者接受非那雄胺治療 48 周，生長初期毛發(fā)計(jì)數(shù)和總毛發(fā)計(jì)數(shù)明顯高于安慰劑組，生長初期毛發(fā)計(jì)數(shù)/生長末期毛發(fā)計(jì)數(shù)比值提高 47 %；連續(xù)應(yīng)用非那雄胺 4 a，頭發(fā)重量較安慰劑組增加 46 %，頭發(fā)長度和粗度明顯改善。非那雄胺可明顯抑制毛發(fā)脫落，促進(jìn)毛發(fā)生長，尤其是促進(jìn)頭頂部和前額毛發(fā)生長，而對枕部毛發(fā)生長無明顯影響。非那雄胺對男性脫發(fā)的年治愈率為 80 %。

10. 對女性多毛癥的作用

毛囊對循環(huán)中雄激素的敏感性提高或毛囊中 5α還原酶活性升高是形成女性多毛癥( Hirsutism)的主要原因。雄激素受體拮抗藥和 5α還原酶抑制劑均可用于多毛癥的治療。非那雄胺作為 5α還原酶抑制劑，可抑制循環(huán)和毛囊中睪酮轉(zhuǎn)化為DHT，有效治療女性多毛癥。臨床研究表明，非那雄胺 5 m g/d連續(xù)服用 12 個(gè)月可明顯降低多毛癥評分；進(jìn)一步研究表明，非那雄胺 5 m g/d和 2. 5 mg /d 連續(xù)服用 6 或 12 個(gè)

藥代動力學(xué)^[4]

口服給藥的生物利用度約為80%，不受食物影響，口服后約2個(gè)小時(shí)血藥濃度達(dá)到峰值，6～8小時(shí)完全吸收。血漿蛋白結(jié)合率約為93%。39%以代謝物形式經(jīng)尿液排泄，57%隨糞便排泄。血漿清除率約為165ml/min，平均消除半衰期為5～6小時(shí)。

不良反應(yīng)^[3]

本藥具有良好的耐受性，不良反應(yīng)多輕微、短暫。泌尿生殖系統(tǒng)：可引起性欲減退、陽痿、射精障礙、射精量減少等。此外，還有睪丸疼痛的報(bào)道。過敏反應(yīng)：如瘙癢、風(fēng)疹、皮疹、蕁麻疹及口唇腫脹等。其他：可見乳腺增大、乳腺疼痛。

注意事項(xiàng)^[4]

1) 孕婦不能觸摸本品的碎片或裂片，否則對男性胎兒有影響。

2) 對于大量殘留尿和嚴(yán)重尿流減少的患者，應(yīng)密切監(jiān)測其阻塞性尿道病。

3) 使用本品應(yīng)定期行直腸指診作前列腺檢查，本品可使前列腺特異抗原水平降低，因此服用本品前列腺特異抗原降低并不排除同時(shí)存在前列腺癌。

4) 當(dāng)患者之性伴侶懷孕或可能懷孕時(shí)，應(yīng)避免其伴侶接觸其精液或停止服用本品。

藥物相互作用^[4]

本藥對細(xì)胞色素P450相關(guān)的藥物代謝酶系統(tǒng)無明顯影響。與特拉唑嗪合用，可使本品的血漿藥物濃度的峰值和AUC增加。

制備 ^[5]

以孕烯醇酮為原料制得 3-羰基-4-雄甾烯-17β-羰酸，用高錳酸鉀和高碘酸鈉打開 A 環(huán)，然后與氨反應(yīng)閉環(huán)，再經(jīng) Pd/ C 催化氫化制得 4-氮雜-5α甾體化合物，然后 17β-羰酸成酯，DDQ 脫去 1，2-氫，最后與叔丁胺的格氏試劑反應(yīng)制得非那雄胺。

主要參考資料

[1] 孫華君, 劉少明. 5α 還原酶抑制劑臨床研究進(jìn)展[J]. 世界臨床藥物, 2006, 27(2): 95-101.

[2] 田河林, 趙如同, 蘇縣輝. 非那雄胺藥理作用研究新進(jìn)展[J]. 中國藥房, 2008, 19(34): 2707-2709. 

[3] 江蘇省基本藥物增補(bǔ)藥物處方集

[4] 臨床用藥速查手冊

[5] 盛榮, 胡永洲. 非那雄胺的合成研究[J]. 中國藥學(xué)雜志, 2004, 39(3): 226-228.