腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）的管理是一個巨大的挑戰(zhàn)，因為治療方法有限，臨床表現(xiàn)不一，診斷時的侵犯程度也不同。很少有隨機的前瞻性試驗，因此，醫(yī)生們在很大程度上依賴于傳聞證據(jù)、非對照試驗和回顧性研究。

米托坦，是殺蟲劑二氯二苯三氯乙烷的衍生物，是唯一被美國食品和藥物管理局批準用于ACC的藥物。對米托坦的興趣和關(guān)于其療效的報道可以追溯到20世紀60年代，當(dāng)時的體外研究表明，米托坦能抑制腎上腺皮質(zhì)類固醇的生物合成，同時也能增加皮質(zhì)醇的肝臟清除率。當(dāng)時，一些回顧性研究報告的生化和腫瘤消退率高達85% 。這些較早的文獻包括不可靠的研究技術(shù)，缺乏現(xiàn)代反應(yīng)和療效評估的標(biāo)準。新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一篇關(guān)鍵性論文包括105名患者，其中三分之二是功能性的，30%（n = 31）有轉(zhuǎn)移性疾病。整個隊列中只有8名患者（8%）保持部分反應(yīng)，這并不影響總生存期。作者總結(jié)說，米托坦可能提供短暫的益處，但主要是在內(nèi)分泌癥狀方面。其他研究也將生化反應(yīng)（激素水平降低）報告為 “反應(yīng)”，這樣就意味著腫瘤消退的程度高于實際遇到的情況。米托坦可以改善激素過多的癥狀，即使在腫瘤負擔(dān)增加的情況下，這可能影響了早期的療效評估。

因此，基于這些較早的回顧性研究而提出的任何標(biāo)準建議都必須非常謹慎。最近的數(shù)據(jù)（盡管也是回顧性的）表明，這些高反應(yīng)率沒有得到證實，盡管同樣沒有對真正的反應(yīng)率進行準確的評估。

與療效問題同樣重要（如果不是更重要）的是與藥物相關(guān)的毒性程度。根據(jù)定義，任何非治愈性的治療都是姑息性的。狹窄的治療窗口會導(dǎo)致慢性的、往往是不可逆的毒性，其形式是腎上腺功能不全，如果不加以治療，會導(dǎo)致惡心、嘔吐、疲勞和抑郁癥。由于這些問題，米托坦一直處于許多爭議的中心，因為它的療效和相關(guān)毒性值得懷疑。為此，我們試圖重新評估米托坦對晚期腎上腺皮質(zhì)癌患者緩解病情的效用，評估對治療的反應(yīng)和治療相關(guān)的副作用。

在這項回顧性研究中，我們86%的患者在使用單藥米托坦時出現(xiàn)了疾病進展，44%的患者出現(xiàn)了至少3級毒性反應(yīng)，被認為可能與米托坦有關(guān)。然而，有8%的完全反應(yīng)率是令人矚目的。

然而，許多人認為米托坦是所有轉(zhuǎn)移性ACC治療的骨干，即使是無功能的腫瘤，盡管沒有以米托坦為變量的隨機試驗。事實上，盡管對米托烷的療效存在爭議，但關(guān)鍵的FIRM-ACT研究在實驗組和對照組都使用了米托烷。在該研究中，順鉑、依托泊苷、多柔比星、米托烷組的3-4級不良事件發(fā)生率為58%，而鏈霉素、米托烷組為41%。此外，對于米托坦為什么會增強細胞毒化療的抗腫瘤效果，沒有合理的科學(xué)解釋12。米托坦以前被證明是P-糖蛋白的推定抑制劑，因此被認為可以增強其他P-糖蛋白底物（如多柔比星）的療效，導(dǎo)致其最初被納入含多柔比星的治療方案；然而，P-糖蛋白調(diào)節(jié)會有意義地提高抗腫瘤療效的假設(shè)已被臨床實驗數(shù)據(jù)反復(fù)反駁，現(xiàn)在已經(jīng)被放棄。

對這兩名完全反應(yīng)者的腫瘤進行新一代測序，未能發(fā)現(xiàn)任何可以解釋差異的新突變。兩名患者都有先前研究中報道的典型突變、擴增和缺失。在我們自己的MSKCC數(shù)據(jù)庫中，對17名ACC患者進行了審查，發(fā)現(xiàn)了類似的改變。但值得注意的是，米托坦的作用被認為是基于類固醇生物合成的代謝，所以這些途徑的突變當(dāng)然有可能是敏感或依賴性的原因，而這種改變在我們的下一代測序平臺上不會被發(fā)現(xiàn)。事實上，Zheng等人最近報道了ACC 13的全面基因組特征。他們的研究使用了綜合亞型分析，確定了三種具有不同臨床結(jié)果和分子改變的ACC亞型13。這種有希望的工作有可能允許根據(jù)分子標(biāo)志物對患者進行臨床分層的策略。今后，我們希望能考慮這種分類方法。

我們的回顧性研究有局限性。首先，我們的研究人群的患者數(shù)量較少，但會是典型的II期研究的樣本量。第二，在回顧性研究中很難量化生活質(zhì)量，除非通過回顧所有進展記錄和CTCAE定義的癥狀。第三，并非所有患者都有米托坦水平，盡管如上所述，達到據(jù)說是治療范圍的重要性或相關(guān)性沒有得到驗證，而是基于小規(guī)模研究的回顧性分析。第四，治療的中位時間是4個月，這對于評估一種需要許多星期才能達到治療水平的藥物的療效來說是很短的時間；因此，這個系列可能反映了一個 “有意治療 “的樣本。然而，中位總生存期為12個月，與FIRM-ACT試驗相當(dāng)相似，其中米托坦與其他藥物一起使用，如前所述，嚴重不良事件為58%。此外，這個回顧性系列評估了米托坦作為抗腫瘤藥物，沒有評估該藥物對激素癥狀的控制。最后，本組病例中描述的許多副作用可能是繼發(fā)于未發(fā)現(xiàn)的腎上腺功能不足。積極的類固醇替代可能會改善他們的生活質(zhì)量并減少毒副作用。今天，我們更積極地檢測皮質(zhì)醇/ACTH激素水平并進行相應(yīng)治療。我們建議對任何懷疑有腎上腺功能不全的患者進行糖皮質(zhì)激素和可能的礦物皮質(zhì)激素補充。