背景及概述[1-2]
N-[5-[(5-叔丁基-1,3-惡唑-2-基)甲硫基]-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-甲酰胺即SNS-032。SNS-032是新型有效的選擇性Cdk抑制劑，有效抑制Cdk2、Cdk7和Cdk9。體外，不管病情預(yù)斷和治療病史如何，SNS-032都可有效殺死慢性淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞。與Flavopiridol和Roscovitine相比，抑制RNA合成和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡時(shí)，SNS-032更有效。SNS-032是可逆的，使SNS-032重激活RNA聚合酶II失活，導(dǎo)致Mcl-1再合成和細(xì)胞存活。SNS-032抑制內(nèi)皮細(xì)胞的三維毛細(xì)管網(wǎng)形成。SNS-032作用于人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)，完全抑制U87MG細(xì)胞調(diào)節(jié)的毛細(xì)管形成。此外，SNS-032明顯抑制VEGF的產(chǎn)生，從而抑制血管生成。臨床前期研究顯示SNS-032跨多種細(xì)胞系誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。SNS-032通過(guò)抑制CDKs 2和7而阻斷細(xì)胞周期，通過(guò)抑制CDKs 7和9阻斷轉(zhuǎn)錄。SNS-032的活性不受人類血清影響。SNS-032誘導(dǎo)膜聯(lián)蛋白V染色增多和caspase-3激活，這種作用存在劑量依賴性。在分子水平，SNS-032誘導(dǎo)RNA多聚酶(RNA Pol) II在serine 2和5位點(diǎn)去磷酸化。且抑制CDK2、CDK9和去磷酸化的CDK7的表達(dá)。SNS-032作用于腫瘤共培養(yǎng)模型，阻斷腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的VEGF分泌。SNS-032，作用于實(shí)體瘤時(shí)具有更高選擇性，且毒性較弱。
活性研究[1-2]
報(bào)道一、
廣州醫(yī)科大學(xué)金域檢驗(yàn)學(xué)院謝閨娥等人研究了細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑SNS-032對(duì)人紫杉醇耐藥MCF-7/TAX乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。方法采用MTT試驗(yàn)檢測(cè)MCF-7/TAX細(xì)胞對(duì)紫杉醇的耐藥情況以及SNS-032對(duì)紫杉醇耐藥MCF-7/TAX細(xì)胞生長(zhǎng)的影響;采用Annexin V-FITC/PI雙染試驗(yàn)檢測(cè)SNS-032對(duì)MCF-7/TAX耐藥細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用。結(jié)果 MCF-7/TAX細(xì)胞對(duì)紫杉醇耐藥指數(shù)達(dá)19.39;而SNS-032能顯著抑制MCF-7/TAX耐藥細(xì)胞的增殖,且具有明顯的濃度依賴性,對(duì)其作用48 h的IC50為164.5 nmol/L,MCF-7/TAX對(duì)SNS-032的耐藥指數(shù)僅為0.89。SNS-032作用后,Annexin V染色陽(yáng)性的MCF-7/TAX細(xì)胞比例較對(duì)照明顯升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 SNS-032能激活MCF-7/TAX耐藥細(xì)胞凋亡的發(fā)生,從而對(duì)紫杉醇耐藥MCF-7/TAX細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)揮高效抑制作用。
報(bào)道二、
浙江理工大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院孫笑竹等人通過(guò)CDK抑制劑SNS-032聯(lián)合AD55-Apoptin處理肝癌Huh-7細(xì)胞,以探究?jī)烧呗?lián)合作用的體外抗癌作用。采用MTT法分別檢測(cè)SNS-032、AD55-Apoptin以及SNS-032與AD55-Apoptin聯(lián)合對(duì)肝癌細(xì)胞株Huh-7生長(zhǎng)的抑制作用;利用Hoechst33342染色觀察所處理細(xì)胞的凋亡形態(tài)學(xué)變化,采用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)凋亡進(jìn)行量化,Western Blot檢測(cè)凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)情況。結(jié)果表明:10MOI的AD55-Apoptin聯(lián)合100ng/mL的SNS-032處理96h后,Huh-7細(xì)胞的存活率僅為4%,而10 MOI的AD55-Apoptin和100ng/mL SNS-032分別單獨(dú)處理后細(xì)胞存活率為60%和8%（P<0.05）;Hoechst33342染色、流式檢測(cè)及Western Blot結(jié)果表明,聯(lián)合處理組細(xì)胞凋亡現(xiàn)象更明顯。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明SNS-032聯(lián)合AD55-Apoptin能有效的抑制肝癌細(xì)胞Huh-7生長(zhǎng),并誘導(dǎo)其凋亡。
參考文獻(xiàn)
[1]謝閨娥,杜晶春,董桂蘭,徐霞.SNS-032對(duì)紫杉醇耐藥乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用研究[J].海南醫(yī)學(xué),2017,28(03):345-347.
[2]孫笑竹,呂春偉,秦云,韓建翠,王毅剛.CDK抑制劑SNS-032聯(lián)合AD55-Apoptin對(duì)肝癌細(xì)胞Huh-7的體外抗癌作用[J].浙江理工大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2016,35(02):290-296.