概述^【1】

喹噁啉類藥物是一類化學合成抗菌劑，是具有喹噁啉-1,4-二氧基本結(jié)構(gòu)的一類動物專用藥，其作用機理是抑制細菌DNA的合成，具有提高飼料效率、促進動物生長和廣譜抗菌的作用，在國內(nèi)外養(yǎng)殖業(yè)中得到廣泛的應用。

其早期產(chǎn)品卡巴氧和喹乙醇，由于具有不同程度的致畸、致癌和致突變等毒副作用，農(nóng)業(yè)部已禁止喹乙醇用于家禽及水產(chǎn)養(yǎng)殖，并禁止卡巴氧的使用 。中國農(nóng)業(yè)科學院蘭州畜牧與獸藥研究所研制合成的乙酰甲喹和喹烯酮，在保留傳統(tǒng)喹噁啉類藥物抗菌活性的同時，大大降低了其毒性作用。

乙酰甲喹(mequindox)，又名痢菌凈，為我國最早合成的一種喹噁啉類藥物。1985年我國批準其為國家一類新獸藥，1992年列入《中華人民共和國獸藥規(guī)范》，并且規(guī)定了其在牛和豬中的使用。其主要作用機理為改變動物腸道菌群，提高能量物質(zhì)和蛋白質(zhì)的利用率，增加體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成。

乙酰甲喹對革蘭陰性菌, 如大腸埃希菌、巴氏桿菌、豬霍亂沙門菌、鼠傷寒沙門菌、變形菌的作用較強；對某些革蘭陽性菌，如金黃色葡萄球菌、鏈球菌亦有抑制作用。其中對豬痢疾密螺旋體的作用尤為突出。喹烯酮(quinocetone)是我國在國際上首創(chuàng)的一類新獸藥，對多種腸道致病菌(特別是革蘭陰性菌)有抑制作用，可明顯降低畜禽腹瀉發(fā)生率。2003年農(nóng)業(yè)部批準其作為抗菌促生長劑用于豬飼料中，推薦飼料添加量為50~75mg/kg 。該藥抗菌及促生長作用與喹乙醇相當，已作為喹乙醇的替代品廣泛用于畜牧業(yè)生產(chǎn)。

乙酰甲喹理化及藥理學性質(zhì)^【2】

乙酰甲喹為 3- 甲基 - 2- 乙?；?啉 - 1，4-二氧化物，鮮黃色結(jié)晶或黃色粉末；無臭，味微苦，遇光色漸變深，在丙酮、氯仿和苯中溶解，在水、甲醇、乙醚和石油醚中微溶。乙酰甲喹的熔點為 153～158℃，熔融時，同時分解。乙酰甲喹屬廣譜抗菌藥，主要抑制菌體的脫氧核糖核酸(DNA)合成，對多數(shù)細菌尤其是革蘭氏陰性菌有較強的抑制作用。無論口服或注射給藥均吸收良好，體內(nèi)代謝較快，大多以代謝物的形式排出體外。

乙酰甲喹藥動學研究^【1】

選取8周齡的雞，靜脈注射、肌肉注射(10mg/kg)和口服(20mg/kg)后，AUC 0–∞ 分別為(0.71±0.15)、(0.67±0.21)、(0.25±0.10)μg·h/mL。靜脈注射后，乙酰甲喹的Vss為(1.20±0.34)L/kg，CL為 (13.57±2.16)L/(kg·h)。肌肉注射和口服后，血漿中乙酰甲喹的C max 分別為(3.04±1.32)和(0.36±0.13)μg/mL，T max 分別為(0.08±0.02)和(0.32±0.12)h 。

結(jié)果表明，不論以何種方式給藥后，乙酰甲喹吸收均非常迅速，大多數(shù)乙酰甲喹均進行代謝 。運用比較動力學研究方法，陸晨薇和李建燁分別對肝功能損傷和腎功能損傷的家兔中乙酰甲喹的藥動學特征進行了研究。以20mg/kg的劑量耳緣靜脈注射后，健康組家兔、肝功能損傷組和腎功能損傷組中，t 1/2 分別為(1.8973±0.2953)、(5.0561±1.3006)和(7.1369±1.3541)h，AUC分別為(68.9221±8.9627)、(176.3479±52.1397)和(198.2015±43.8772)μg·h/mL，K el 分別(0.3716±0.0493)、(0.1440±0.0325)和(0.0998±0.0175)/h，V d 分別為(0.8127±0.0282)、(0.9538±0.0452)和(0.9127±0.0418)L/kg，CL分別為(0.3028±0.0475)、(0.1364±0.0269)和(0.0911±0.0168)L/(kg·h)。

與健康組相比，肝損傷組中家兔的t 1/2 延長，而K el 和CL均降低，表明肝臟在乙酰甲喹的代謝中發(fā)揮著重要的作用；腎損傷組中乙酰甲喹的消除明顯減慢，提示在腎損傷的情況下，應減少給藥劑量或延長給藥間隔。為搜尋乙酰甲喹首過效應的證據(jù)，趙振升等 [10] 則研究了單次靜脈注射(不同部位采血)和灌胃乙酰甲(30mg/kg)后，家兔的血漿藥物動力學特征。

在靜注后，分別采用心臟采血和肝門靜脈采血時，AUC 0-∞ 分別為(29.28±4.4)和(78.39±7.28)μg·h/mL，F(xiàn)分別為71.65%和192.85%。由上面兩組數(shù)據(jù)的差異可以證明，乙酰甲喹在家兔體內(nèi)確實存在明顯的首過效應。豬中靜注、肌注和內(nèi)服(10mg/kg)后，AUC 0-∞ 分別為(4.88±1.54)、(4.18±0.76)和(1.01±0.40)μg·h/mL。

其中，靜注后，Vss為(1.70±1.13)L/kg，Vz為(2.82±1.65)L/kg，CL為(2.28±0.93)L/(kg.h)；肌注和口服后，C max 分別為(6.96±3.23)和(0.75±0.45)μg/mL 。3種給藥方式下，乙酰甲喹在豬體內(nèi)的血藥濃度均不高，生物利用度低，消除迅速，代謝廣泛，藥時曲線存在雙峰現(xiàn)象。單劑量快速靜脈注射7mg/kg乙酰甲喹后，綿羊體內(nèi)的t 1/2 為(2.0622±0.2645)h，AUC為(32.3676±2.9612)μg·h/mL，V d 為(0.6427±0.0429)L/kg，CL為(0.2177±0.0193)L/(kg·h) 。

該實驗表明，乙酰甲喹在綿羊體內(nèi)的分布廣泛，消除較快。鯉魚單次口灌10mg/kg乙酰甲喹后，t 1/2 為0.17h，T max 為0.50h，C max 為761.75μg/L。同時實驗發(fā)現(xiàn)，1.5h后肌肉就檢測不到原藥，表明乙酰甲喹在鯉魚體內(nèi)吸收良好，代謝快、體內(nèi)殘留少；但試驗中發(fā)現(xiàn)藥時曲線出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象，表明可能存在肝腸循環(huán)或胃腸循環(huán)。

大鼠單劑量靜脈注射(10mg/kg)乙酰甲喹后，符合二室開放模型，V d 為(7113.77±1156.79)mL/kg，AUC為(7075.38±599.07)ng·h/mL，α為(2.55±0.12)/h，β為(0.20±0.02)/h ，CL為(1421.79±114.18)L/(kg.h)。乙酰甲喹在大鼠體內(nèi)分布廣泛，消除緩慢，且主要消除器官為肝，其次為腎。將刺參幼參分別暴露于2、4和6mg/L質(zhì)量濃度的乙酰甲喹藥浴液，浸泡24h，消除96h，采集不同時間點樣品。

刺參對水體中乙酰甲喹吸收迅速，分別在2.5、1.5和1.5h達到峰濃度，峰濃度分別為0.890、1.73和2.56mg/kg；各濃度組刺參對乙酰甲喹富集系數(shù)分別為0.45、0.43和0.43。同時發(fā)現(xiàn)乙酰甲喹在刺參中消除迅速，消除0.5h后，約85%的藥物從體內(nèi)排出或代謝，72h后無檢出。

藥理^【3】

本品具有廣譜抗菌作用，主要對密螺旋體有較強作用，其次對革蘭氏陰性菌的作用也較強。其抗菌機理為抑制菌體的脫氧核糖核酸(DNA)合成。對仔豬黃痢、白痢，犢腹瀉、副傷寒、禽巴氏桿菌病、雛雞白痢、雞大腸桿菌病等均有效。主要用于密螺旋體所致豬痢疾，也用于細菌性腸炎。本品內(nèi)服吸收良好，可分布于全身組織，體內(nèi)消除快，豬內(nèi)服約75％以原形從尿中排出，半衰期約2小時。

作用與用途^【4】

本品具有廣譜抗菌作用，對革蘭氏陰性菌的作用強于革蘭氏陽性菌，對豬痢疾密螺旋體的作用尤為突出。對大腸桿菌、巴氏桿菌、豬霍亂沙門菌、鼠傷寒沙門菌、變形桿菌的作用較強；對某些革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球菌、鏈球菌亦有抑制作用。其抗菌機理是抑制菌體DNA的合成。內(nèi)服和肌注給藥均易吸收、本品為治療豬密螺旋體性痢疾的首選藥。此外，對仔豬黃痢、白痢、犢牛副傷寒，雞白痢、禽大腸桿菌病等有較好的療效。

制劑、用法與用量

乙酰甲喹片，每片0．1克、0．5克。

乙酰甲喹粉，含乙酰甲喹分別為2％、10％、20％。

乙酰甲喹片、乙酰甲喹粉，內(nèi)服：牛、豬每次5～10毫克／千克體重，每天2次，連用3天。

乙酰甲喹注射液，每支2毫升：0．1克；4毫升：0．2克；5毫升：0．25克；10毫升：50毫克、0．2克、0．5克。肌內(nèi)注射：豬、牛每次2．5～5毫影千克體重，雞每次2．5毫克／千克體重，每日2次，連用3日。

注意事項

①本品治療量時安全性好，內(nèi)服吸收性良好。但當使用劑量高于臨床治療量3～5倍，或長時間應用時，會引起不良反應，甚至死亡，家禽較為敏感。

②本品只能作為治療用藥，不能用作促生長劑。

③雛雞易中毒，慎用。

④休藥期：牛、豬35日。

不良反應

本品治療量時對雞、豬無不良影響。當使用劑量高于臨床治療量3～5倍，或長時間應用會引起毒性反應，甚至死亡，家禽較為敏感。

乙酰甲喹在養(yǎng)禽業(yè)方面的應用^【2】

1. 乙酰甲喹的合理給藥

雞的正常用量為 60～120 毫克 / 千克飼料或每升水 30～60 毫克，連用 3 天；搞清楚所用獸藥的有效成分，不使用無中文標示或者無任何標示的獸藥；2 周內(nèi)的雛雞盡量不要使用本品；不得長期連續(xù)使用本品。

農(nóng)超群等人通過實驗表明痢菌凈與 TMP 在體外聯(lián)合藥敏試驗療效相加，許多病原菌對兩者無交叉耐藥性，并且兩藥有相似的藥動力學特征。其臨床實驗表明，單用痢菌凈不能有效控制雞白痢沙門氏菌感染，痢菌凈和 TMP 配伍并用能減少痢菌凈的用量，使之有較大的安全藥量范圍，并得到較滿意的臨床效果。

2. 乙酰甲喹中毒特點

發(fā)病突然，死亡率極高。乙酰甲喹中毒因為是蓄積中毒，中毒前期表現(xiàn)的癥狀不是很明顯，一旦出現(xiàn)死亡后往往雞群死亡率非常高，有不少雞群甚至全軍覆沒。中毒癥狀持續(xù)時間特別長。由于乙酰甲喹中毒是蓄積中毒，因此死亡要持續(xù)很長時間，有的甚至持續(xù) 10 天以上。雞發(fā)生乙酰甲喹中毒時，表現(xiàn)為體溫下降，拒食，消瘦，呆滯及排黃白色或黃綠色稀便，羽毛蓬松無光，喙、爪及面部發(fā)紺。

剖檢消化道有彌漫性小出血點，腺胃糜爛、出血、陳舊性壞死，腺胃肌胃交界處出現(xiàn)陳舊性潰瘍面、黑褐色，有時見腎臟腫脹，全身脫水。其他臟器無明顯眼觀變化。本病很容易被誤診為雞新城疫，因在剖檢時會發(fā)現(xiàn)腺胃黏膜和肌胃角質(zhì)下有出血點。但雞新城疫沒有腺胃與肌胃交界處黑褐色糜爛、潰瘍的變化。新城疫大多有呼吸道癥狀，而乙酰甲喹中毒沒有。

雛雞有飼喂乙酰甲喹史的應優(yōu)先考慮中毒。新城疫大群有綠色糞便，而乙酰甲喹中毒沒有。發(fā)病后投藥，新城疫雞群見好或沒有明顯變化，而中毒則死亡率加重。另外，可以測雞群新城疫 HI 抗體進行輔助診斷。

3. 中毒原因

飼喂時攪拌不勻?qū)е轮卸?，特別是對雛雞更為明顯；計算錯誤或稱重不準確，使藥物用量過大而導致中毒；重復或過量用藥，由于當前獸藥品種繁多，很多品種未標明實有成分，致使兩種藥物合用加大了痢菌凈的用量，造成中毒，如痢菌凈與喹乙醇同時使用；個別養(yǎng)殖戶不科學用藥，隨意加大用藥劑量或長期使用導致中毒；發(fā)生痢菌凈中毒后被誤診為盲腸球蟲病, 繼續(xù)使用藥物；2 周齡內(nèi)的雛雞使用痢菌凈時即使不超量使用，時間稍長也會發(fā)生中毒。

乙酰甲喹中毒預防與治療

痢菌凈高于治療量 3～4 倍或正常飼喂時間超過 5 天，可致不同程度的中毒或死亡，所以要嚴格按規(guī)定的劑量及用藥時間使用乙酰甲喹。拌料時要均勻，應先將乙酰甲喹與少量的飼料混勻，然后逐漸擴大拌勻，防止少數(shù)家禽攝食量過大而中毒。防止重復添加，要了解所購飼料是否已添加乙酰甲喹，了解所用藥物的有效成分，不能同時使用雖具有不同商品名稱但卻都含有痢菌凈成分的 2 種或 2 種以上藥物。

如果在實際生產(chǎn)中做到了以上幾點，就可以有效防止該病的發(fā)生，減少經(jīng)濟損失。肉雞一旦發(fā)生乙酰甲喹中毒應立即停止乙酰甲喹的使用，飲水中添加液體多維、5%葡萄糖溶液、0.5%維生素 C，再配合一些腎腫解毒藥，讓雞自由飲水，加速藥物排泄，同時停止其他抗菌藥或抗病毒藥的使用，一般 5～7 天停止死亡，雞群漸漸恢復正常。

參考文獻

[1]李璐璐,駱延波,劉玉慶.乙酰甲喹和喹烯酮藥動學研究進展[J].中國抗生素雜志,2016,41(02):98-103.

[2]劉迎春,高懷濤.乙酰甲喹的合理應用[J].養(yǎng)禽與禽病防治,2009(03):42-43.

[3]中國獸藥典委員會編,中華人民共和國獸藥典  獸藥使用指南  化學藥品卷  2010年版,中國農(nóng)業(yè)出版社,2011.04,第104頁

[4]周建強等編著,畜禽常用藥物手冊  最新版,安徽科學技術(shù)出版社,2003年01月第1版,第72頁