背景及概述[1][2]
美喹多司是輝瑞公司開發(fā)生產(chǎn)的一種合成抗菌藥，密度1.4±0.1 g/cm3，沸點(diǎn)491.4±55.0 °C at 760 mmHg，閃點(diǎn)251.0±31.5 °C，折射率1.641，蒸氣壓.0±1.3 mmHg at 25°C。美喹多司是制備痢菌凈的原料藥。痢菌凈(Maquind0x)又名乙酰甲喹，是治療嚴(yán)重危害畜禽腸道感染的首選藥。目前臨床上痢菌凈的產(chǎn)品主要有粉劑、預(yù)混劑、注射液等。
由于其毒性導(dǎo)致動(dòng)物對(duì)該藥具備一定的敏感性，近年來(lái)在獸醫(yī)臨床上由于服用不當(dāng)導(dǎo)致畜禽中毒的事件屢屢發(fā)生，同時(shí)該藥 內(nèi)服易吸收，分布于全身各組織，體內(nèi)消失快，血液半衰期很短(T1/2 為2h)，限制了其在臨床上的使用。乙酰甲喹(Mequind0x，MEQ)是是我國(guó)白行研制的一類廣譜抗菌藥，對(duì)許多G+、G?均具有 良好的效果，其抗菌機(jī)理為抑制菌體的脫氧核糖核酸(DNA)合成，對(duì)多數(shù)細(xì)菌具有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)革蘭氏陰性菌作用更強(qiáng)，對(duì)密螺旋體也有效， 對(duì)豬痢疾、仔豬下痢有效，對(duì)仔豬黃、白痢有效，尤對(duì)密螺旋體所致豬血痢有獨(dú)特療效，且復(fù)發(fā)率低，安全性好。乙酰甲喹內(nèi)服吸收性良好，有一定促生長(zhǎng)作用，但是當(dāng)使用劑量高于臨床治療量3～5倍時(shí)、或長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用會(huì)引起不良反應(yīng)，甚至死亡，而且該藥具有一定的殘留毒性，該藥物的殘留對(duì)人類具有潛在的致癌性和產(chǎn)生抗藥性的可能，國(guó)際上大多數(shù)國(guó)家將其列為限用藥物，因此對(duì)其的檢測(cè)也迅速成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。
結(jié)構(gòu)
制備[1]
美喹多司合成方法如下：以2-硝基苯胺為起始原料，經(jīng)次氯酸鈉氧化環(huán)合，再與4-羥基丁酮縮合，合成了美喹多司：
步驟1：氨-甲醇的制備：稱取20.0g氧化鈣，加入到200mL甲醇中，室溫放置24h，濾去氧化鈣，得無(wú)水甲醇，備用。將i00.0g氫氧化鈉加入到1L三頸瓶中，小心滴入氨水，緩緩加熱，控制氨氣平穩(wěn)釋放，將生成的氨氣經(jīng)氧化鈣干燥塔干燥后通人到上述無(wú)水甲醇中，至飽和，得氨氮-甲醇溶液。
步驟2：苯唑呋喃-l-氧化物(3)的制備。 將18.4g(0.133mol)2一硝基苯胺(2)與0.42g(0.0013mol)溴化四丁基銨溶于80mL甲苯，加25.3g(0.226mol)50 氫氧化鉀溶液，控制溫度在l5～ 20℃ ，在lh 內(nèi)加入110.0g(0.185mol)12.5 次氯酸鈉溶液，加畢，保持此溫度反應(yīng)3h，棄去水相，得苯唑呋喃-l-氧化物的的甲苯溶液，減壓回收甲苯，得17.4g苯唑呋喃-l-氧化物粉末.收率為96 。以無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得淺黃色結(jié)晶，mp：68～70℃ 。
步驟3：2-羥甲基-3-甲基喹嗯啉-1，4-二-N-氧化物(i)的合成。將27.2g(0.20mol)苯唑呋喃一1一氧化物(3)加入到250mL四頸瓶中，攪拌下加入200mL氨一甲醇溶液，控制溫度在20～30℃ 滴加20g(0.23mol)4-羥基丁酮(4)，保持此溫度攪拌反應(yīng)1h，冷卻至0℃ ，攪拌0.5h，過(guò)濾不溶物，以甲醇重結(jié)晶，得15.0g 2-羥甲基-3-甲基喹嗯啉-1，4-二-N-氧化物褐色結(jié)晶，收率36％。
主要參考資料
[1] 孫晉瑞, 馬新成, 崔新強(qiáng). 美喹多司的合成[J]. 齊魯藥事, 2007, 26(8): 489-490.
[2] 侯美如，高俊峰，馮萬(wàn)宇，徐 馨，周慶民.高含量痢茵凈溶液的制備.中國(guó)獸醫(yī)雜志，2016