概述【1】【4】

頭孢呋辛鈉，英文名為Cefuroximesodium，化學名稱為(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，為半合成的第2代廣譜頭孢菌素類抗生素，抗菌譜廣，對多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌有效，同時對β－內酰胺酶穩(wěn)定。具有殺菌活性強、抗菌譜廣、藥物代謝良好、臨床療效顯著、毒性低等優(yōu)點。在醫(yī)學上被廣泛應用于呼吸道感染、皮膚軟組織感染、耳鼻喉感染、泌尿系統(tǒng)感染、婦產科感染等的治療，也用于手術前后的預防感染等領域。

理化性質【1】

常溫常壓下，頭孢呋辛鈉呈白色、類白色或略帶微黃的粉末狀或者結晶狀，無臭，味苦，可潮解，易溶于水，微溶于甲醇，在乙醇、丙酮、氯仿等有機溶劑中不溶。頭孢呋辛鈉是β-內酰胺類抗生素，屬頭孢菌素類，晶體在空氣中易降解，可與鹽酸等酸反應生成頭孢呋辛酸（Cefuroximeacid），而頭孢呋辛酸可與碳酸鈉、碳酸氫鈉、乳酸鈉等堿反應制備頭孢呋辛鈉。

抗菌機理與藥物特性【1】

頭孢呋辛鈉可與細菌合成細胞壁所需的青霉素結合蛋白酶（PenicillinBindingProtein,PBP）結合，當藥物與該酶結合后，PBP酶便失去活性，從而使細菌細胞壁合成受阻，導致細菌細胞壁缺損、水分內滲、細胞腫脹等，進而達到滅菌的作用。由于人體的真核細胞沒有細胞壁，因而不會受藥物影響。

頭孢呋辛鈉是第二代頭孢菌素，兼具代和第三代頭孢菌素的優(yōu)點，在臨床上一般作粉針劑注射使用。大多數(shù)頭孢菌素類抗生素由于β-內酰胺酶的水解而使活性降低，導致對革蘭氏陰性菌的抗菌性減弱，而且在血液中容易與血清蛋白結合，使得藥物濃度降低，治療效果變得不明顯。而頭孢呋辛鈉的7位側鏈的空間位阻較大，可阻礙親電試劑和親核試劑的進攻，胺解更困難，增加了在人體內的穩(wěn)定性和流動性，因此不僅對革蘭氏陽性球菌有很強的抗菌活性，而且對革蘭氏陰性球菌以及部分厭氧菌也有很好的抗菌活性，另外，頭孢呋辛鈉對一些耐甲氧西林的菌株引起的感染也有很好的治療效果。頭孢呋辛鈉在體內不會被肝臟代謝，以原形經腎臟排出體外，對人體的副作用非常小，過敏反應也極少見，對大多數(shù)人群都適用（如小孩、孕婦），在醫(yī)學上被廣泛應用于呼吸道感染、皮膚軟組織感染、耳鼻喉感染、泌尿系統(tǒng)感染、婦產科感染等的治療，也用于手術前后的預防感染等領域。綜上所述，頭孢呋辛鈉具有殺菌活性強、抗菌譜廣、藥物代謝良好、臨床療效顯著、毒性低等優(yōu)點。

藥代動力學【2】

1.吸收和分布

頭孢呋辛鈉在胃腸道吸收不佳，故臨床常采用肌肉注射、靜脈注射或靜脈滴注的方式給藥。該藥經吸收后在體內分布良好，于體液、組織中（如子宮組織、前列腺組織、肺組織等）和骨中達到或接近治療水平，還能通過血-腦屏障進入炎性腦脊液，亦能分布至腮腺液、房水和乳汁。

2.代謝、排泄和蛋白結合

頭孢呋辛鈉不經過代謝，主要以原型通過腎小球濾過和腎小管排泄，至少有95％的原型藥在尿液中檢出。給藥后約45％從腎小管排泄，約89％的藥物在8h內經腎臟排泄，從而導致尿藥濃度較高。腎功能衰竭、心力衰竭、肝病和營養(yǎng)不良均會導致血漿蛋白結合率的改變，頭孢呋辛鈉在健康人體內的血清蛋白結合率約33％，而在動物體內的血清蛋白結合率則偏低，僅為17.0％（13.3％～21.6％）。

3.體內分析方法

頭孢呋辛鈉的體內藥物分析方法常用的有高效液相色譜-紫外檢測法、紫外分光光度法、膠束電動毛細管色譜法、高效液相色譜-質譜法、膠束液相色譜法和微生物法等。對于血漿、血清、尿液、乳汁、腦脊液、腦組織等生物樣品的處理，則采用固相萃取技術、有機溶劑蛋白沉淀法、柱切換技術和鉬磷酸氧化法等。

4.不同劑量藥動學

（1）單劑量藥動學

健康受試者單劑量肌肉注射頭孢呋辛鈉250、500、750、1000mg后，血藥濃度達峰時間為0.48～0.75h，平均血藥濃度分別為14.8、25.7、34.6、40.0μg?mL－1，平均t1/2β分別為1.08、1.17、1.37、1.09h，表觀分布容積隨給藥劑量的增加而呈上升趨勢；而靜脈注射頭孢呋辛鈉250、500、1000mg后，3min時平均血藥濃度分別為39.0、66.3、99.2μg?mL－1（肌肉注射給藥的血藥濃度緩慢升高，而靜脈注射給藥不存在吸收過程，可迅速達到血藥濃度峰值）。靜脈注射相同劑量的頭孢呋辛鈉后的藥-時曲線下面積略小于肌肉注射組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

（2）多劑量藥動學

有研究對17名患者連續(xù)3次（間隔12h給藥1次）靜脈注射頭孢呋辛鈉1500mg，t1/2β分別為1.8、1.9和1.8h，腎清除率分別為5.9、6.3和6.3L?h－1，表觀分布容積分別為0.19、0.25和0.22L?kg－1，表明頭孢呋辛鈉多劑量連續(xù)給藥并不影響其體內的藥動學過程。

5.群體藥動學

有研究以血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（CysC）作為腎功能的指標來建立頭孢呋辛鈉的群體模型，得到腎清除率為6.00L?h－1，中央室和周邊室表觀分布容積分別為11.4、5.11L。

6.特殊人群的藥動學

腎功能減退患者的t1/2β是正?；颊叩慕?0倍，其24h的尿藥累計排泄量僅為正常者的40％，說明腎功減退患者用藥時需酌情減量，因為頭孢呋辛鈉的總清除率和腎清除率與肌酐清除率呈線性相關。血液透析和腹膜透析可以顯著降低患者血清中的頭孢呋辛鈉濃度。

藥物相互作用【2】

頭孢呋辛鈉的腎小管排泄具有飽和性，同時服用丙磺舒后，可抑制其排泄，延長其腎小管排泄時間，顯著延長頭孢呋辛鈉的t1/2β（增加63％），提高血清中抗常見病原微生物的濃度，降低腎清除率。

制備方法【1】

1.以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）為原料，首先經氫氧化鈉水解生成3-脫乙酰氧基-7-氨基-頭孢烷酸（7-DACA），然后與(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺乙酰氯（SMIF-Cl）進行反應生成7-FHCA，之后再與氯磺酸異氰酸酯等進行氨甲酰化反應生成頭孢呋辛酸，最后以頭孢呋辛酸為原料經成鹽反應與結晶過程制備頭孢呋辛鈉；

2.以7-ACA為原料，首先與SMIF-Cl進行縮合反應生成7-FCA，然后再水解生成7-FHCA，之后與酯類反應生成頭孢呋辛酸，最后以頭孢呋辛酸為原料經成鹽反應與結晶過程制備頭孢呋辛鈉；

3.以頭孢菌素C為原料，首先經酶解脫乙?；笈c氯磺酸異氰酸酯反應，然后再次酶解，脫7位酰胺鍵生成7-氨基-3-氨甲酰氧甲基-3-頭孢烷酸，之后與SMIF-Cl縮合生成頭孢呋辛酸，最后再以頭孢呋辛酸為原料經成鹽反應與結晶過程制備頭孢呋辛鈉；

4.以第2種路線為基礎，首先7-ACA與SMIF-Ts進行酰化反應，然后水解，之后與三氯乙酰異氰酸酯進行氨甲酰化反應生成頭孢呋辛酸，最后再以頭孢呋辛酸為原料經成鹽反應與結晶過程制備頭孢呋辛鈉。

以上工藝路線均由合成和結晶兩部分組成，由頭孢呋辛酸經成鹽反應及結晶過程制備頭孢呋辛鈉晶體產品的生產路線如圖1所示。

圖1為頭孢呋辛鈉反應及結晶過程框架圖

應用【1】

在醫(yī)學上被廣泛應用于呼吸道感染、皮膚軟組織感染、耳鼻喉感染、泌尿系統(tǒng)感染、婦產科感染等的治療，也用于手術前后的預防感染等領域。

不良反應【3】

頭孢呋辛鈉在臨床應用時可出現(xiàn)過敏性休克、過敏性紫癜腎炎、藥疹、藥物性發(fā)熱、急性溶血性貧血、急性腎炎和誘發(fā)銀屑病復發(fā)等不良反應。

主要參考資料

[1]王慧慧. 頭孢呋辛鈉反應及結晶過程研究[D].天津大學,2015.

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[3]蘇國發(fā),劉金虹,楊兆江,張洪艷.頭孢呋辛鈉的不良反應[J].天津藥學,2007(06):30-31+78.

[4]曹衛(wèi)凱.頭孢呋辛鈉的合成研究[J].精細石油化工進展,2016,17(04):55-58