背景及概述[1][2]
托伐普坦是由日本大冢公司開(kāi)發(fā)的,美國(guó)FDA 于 2009年批準(zhǔn)上市,用于治療心衰等患者。托伐普坦片的商品名是蘇麥卡,它的合成路線的難度主要體現(xiàn)在苯并七元環(huán)的構(gòu)建。心力衰竭的治療是一個(gè)研究的熱點(diǎn),把開(kāi)發(fā)新的利尿劑是其戰(zhàn)略目標(biāo)之一。所以拮抗精氨酸加壓素是防止心衰發(fā)展的行之有效的方法。精氨酸加壓素 V2 受體拮抗劑托伐普坦與 V2 受體的親和力是天然血管加壓素的 1. 8倍,故可拮抗血管加壓素作用,特別適用于心衰合并低鈉血癥水腫的患者。托伐普坦是全球范圍內(nèi)的首個(gè)血管加壓素受體拮抗劑,是世界上首個(gè)口服普坦類藥物,臨床研究表明,它與其他抗心衰藥物相比耐受性好,治療中不必限制水的攝入,不良反應(yīng)輕,應(yīng)用前景廣闊。
制備[1]
以化合物 2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯為原料 2 -氨-基-5-氯苯甲酸甲酯與對(duì)甲苯磺酸氨基保護(hù)反應(yīng),然后與溴丁酸乙酯反應(yīng)生成化合物2,化合物2 經(jīng)過(guò) Dieckmann 縮合關(guān)環(huán)成苯并氮雜卓的母環(huán)3?;衔?3 在酸性條件下脫去羧酸乙酯的到化合物4,化合物 4 在多聚磷酸溶液中脫去對(duì)甲苯磺酸保護(hù)基生成化合物5?;衔?為托伐普坦的關(guān)鍵中間體。將化合物5 和三乙胺于二氯甲烷中,緩慢滴入2-甲基-4-硝基苯甲酰氯,通過(guò)硅膠色譜柱分離,得到中間體6?;衔?6 室溫下二氧化鉑氫化還原反應(yīng),后處理,濃縮,殘留物通過(guò)硅膠色譜柱分離,得到中間體7。重復(fù)第五步操作得到化合物8。將中間體8 加入甲醇中,室溫下分批加入硼氫化鈉還原反應(yīng),氯仿萃取濃縮后用無(wú)水甲醇-無(wú)水乙醚重結(jié)晶,得到產(chǎn)品托伐普坦。反應(yīng)式如圖 2 所示。
藥理作用[2]
血管加壓素是人體調(diào)節(jié)水平衡最主要的激素,它的分泌受滲透壓感受器和壓力感受器調(diào)節(jié)。托伐普坦結(jié)構(gòu)為苯氮雜卓類衍生物, 與V2受體的親和力是與V1a受體親和力的29倍以上,為天然精氨酸加壓素的1.8倍。托伐普坦與集合管上的V2受體結(jié)合并阻斷其活性,使AQP2從內(nèi)膜上脫落,降低其表達(dá),阻止了V2受體介導(dǎo)的腎臟水重吸收;增加尿液中游離水的排泄,減少水潴留,降低容量負(fù)荷,不影響電解質(zhì),恢復(fù)鈉離子水平;抑制cAMP生成和積聚,升高血漿中鈉離子濃度, 幫助多余的水份從尿液排出; 托伐普坦對(duì)多囊腎的治療機(jī)制:抑制多囊腎細(xì)胞內(nèi)cAMP積聚,通過(guò)減少囊液分泌從而內(nèi)襯細(xì)胞增生來(lái)抑制囊腫生長(zhǎng)。
藥代動(dòng)力學(xué)[2]
Shoaf等報(bào)道健康受試者(白種人)中單劑量日一次給藥至480mg、 多 劑量給藥達(dá)300mg后的藥動(dòng)學(xué)研究顯示,AUC在低劑量時(shí)隨劑量按比例相應(yīng)增加,但當(dāng)劑量≥60mg時(shí),Cmax的增加與劑量增加不呈線性關(guān)系。2h~4h起效, 4h~8h達(dá)峰值,峰值效應(yīng)的60%可持續(xù)至用藥24h后;體外實(shí)驗(yàn)提示托伐普坦經(jīng)CYP3A4/5代謝,為P-糖蛋白(P-gp)底物,可以競(jìng)爭(zhēng)性阻止地高辛在腎近曲小管的分泌排泄。藥物吸收不受食物影響,血漿蛋白結(jié)合率99%,生物利用度約為40%,表觀分布容積3L/kg,口服后,清除率約為4ml·min-1·kg-1,消除相半衰期約為12h。治療期間不需要限制飲用液體。
該藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究在國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。李媛媛等用3周期自身交叉拉丁方設(shè)計(jì),36名健康男性受試者分別單劑量口服3種托伐普坦受試藥物, 結(jié)果托伐普坦口服吸收迅速,約2h即達(dá)峰,試驗(yàn)中的Tmax和Cmax與Shoaf報(bào)道的類似,t1/2略高,這可能與受試者的種族差異有關(guān)。夏志高等對(duì)24例健康受試者研究表明單次15mg~60mg給藥后, 托伐普坦的體內(nèi)暴露符合劑量線性特征;連續(xù)多次30mg給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后,托伐普坦在體內(nèi)基本無(wú)蓄積。在一項(xiàng)托伐普坦對(duì)華法林藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)影響的研究中,23名健康男性和女性受試者(白人)比較單用華法林或華法林合用托伐普坦10天,分析每天凝血指標(biāo)凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR),以及華法林及其代謝產(chǎn)物血藥濃度變化。研究結(jié)果提示托伐普坦對(duì)華法林的有效血藥濃度的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥[2]
低鈉血癥是住院患者常見(jiàn)的并發(fā)癥,88%低鈉血癥患者合并低鉀血癥,血氧與血鈉也呈正相關(guān)。托伐普坦已批準(zhǔn)適用于治療高容量或等容量低鈉血癥(血清鈉離子濃度<125mmol/L/d),或已出現(xiàn)低鈉血癥的明顯癥狀,并拒絕限制流質(zhì)進(jìn)行矯正的心力衰竭、肝硬化、SIADH患者。2014年3月日本批準(zhǔn)Samsca(商品名)治療常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD);2015年5月歐盟批準(zhǔn)JINARC(商品名)治療AMPKD。目前托伐普坦也是唯一可以用于肝硬化低鈉血癥的普坦類藥物。多項(xiàng)研究證實(shí)血管加壓素受體V2、V3在垂體和異位促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)瘤中有過(guò)度表達(dá),選擇性V2、V3受體拮抗劑可能具有抗ACTH分泌性腫瘤的治療作用,但這需要進(jìn)一步研究證實(shí)。
主要參考資料
[1]彭偉,陳磊.精氨酸加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦的合成進(jìn)展[J].藥學(xué)研究,2015,34(03):172-176.
[2]齊菲,張士紅.選擇性AVP受體拮抗劑托伐普坦的藥理及應(yīng)用評(píng)價(jià)[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)(B),2016,37(02):63-66.