背景及概述^[1][2]

托伐普坦是由日本大冢公司開發(fā)的，美國FDA 于 2009年批準(zhǔn)上市，用于治療心衰等患者。托伐普坦片的商品名是蘇麥卡，它的合成路線的難度主要體現(xiàn)在苯并七元環(huán)的構(gòu)建。心力衰竭的治療是一個研究的熱點(diǎn)，把開發(fā)新的利尿劑是其戰(zhàn)略目標(biāo)之一。所以拮抗精氨酸加壓素是防止心衰發(fā)展的行之有效的方法。精氨酸加壓素 V2 受體拮抗劑托伐普坦與 V2 受體的親和力是天然血管加壓素的 1. 8倍，故可拮抗血管加壓素作用，特別適用于心衰合并低鈉血癥水腫的患者。托伐普坦是全球范圍內(nèi)的首個血管加壓素受體拮抗劑，是世界上首個口服普坦類藥物，臨床研究表明，它與其他抗心衰藥物相比耐受性好，治療中不必限制水的攝入，不良反應(yīng)輕，應(yīng)用前景廣闊。

制備^[1]

以化合物 2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯為原料 2 -氨-基-5-氯苯甲酸甲酯與對甲苯磺酸氨基保護(hù)反應(yīng)，然后與溴丁酸乙酯反應(yīng)生成化合物2，化合物2 經(jīng)過 Dieckmann 縮合關(guān)環(huán)成苯并氮雜卓的母環(huán)3。化合物 3 在酸性條件下脫去羧酸乙酯的到化合物4，化合物 4 在多聚磷酸溶液中脫去對甲苯磺酸保護(hù)基生成化合物5。化合物5為托伐普坦的關(guān)鍵中間體。將化合物5 和三乙胺于二氯甲烷中，緩慢滴入2-甲基-4-硝基苯甲酰氯，通過硅膠色譜柱分離，得到中間體6?；衔?6 室溫下二氧化鉑氫化還原反應(yīng)，后處理，濃縮，殘留物通過硅膠色譜柱分離，得到中間體7。重復(fù)第五步操作得到化合物8。將中間體8 加入甲醇中，室溫下分批加入硼氫化鈉還原反應(yīng)，氯仿萃取濃縮后用無水甲醇-無水乙醚重結(jié)晶，得到產(chǎn)品托伐普坦。反應(yīng)式如圖 2 所示。

藥理作用^[2]

血管加壓素是人體調(diào)節(jié)水平衡最主要的激素，它的分泌受滲透壓感受器和壓力感受器調(diào)節(jié)。托伐普坦結(jié)構(gòu)為苯氮雜卓類衍生物， 與V2受體的親和力是與V1a受體親和力的29倍以上，為天然精氨酸加壓素的1.8倍。托伐普坦與集合管上的V2受體結(jié)合并阻斷其活性，使AQP2從內(nèi)膜上脫落，降低其表達(dá)，阻止了V2受體介導(dǎo)的腎臟水重吸收；增加尿液中游離水的排泄，減少水潴留，降低容量負(fù)荷，不影響電解質(zhì)，恢復(fù)鈉離子水平；抑制cAMP生成和積聚，升高血漿中鈉離子濃度， 幫助多余的水份從尿液排出； 托伐普坦對多囊腎的治療機(jī)制：抑制多囊腎細(xì)胞內(nèi)cAMP積聚，通過減少囊液分泌從而內(nèi)襯細(xì)胞增生來抑制囊腫生長。

藥代動力學(xué)^[2]

Shoaf等報道健康受試者（白種人）中單劑量日一次給藥至480mg、 多 劑量給藥達(dá)300mg后的藥動學(xué)研究顯示，AUC在低劑量時隨劑量按比例相應(yīng)增加，但當(dāng)劑量≥60mg時，Cmax的增加與劑量增加不呈線性關(guān)系。2h~4h起效， 4h~8h達(dá)峰值，峰值效應(yīng)的60%可持續(xù)至用藥24h后；體外實(shí)驗(yàn)提示托伐普坦經(jīng)CYP3A4/5代謝，為P-糖蛋白（P-gp）底物，可以競爭性阻止地高辛在腎近曲小管的分泌排泄。藥物吸收不受食物影響，血漿蛋白結(jié)合率99%，生物利用度約為40%，表觀分布容積3L/kg，口服后，清除率約為4ml·min^-1·kg^-1，消除相半衰期約為12h。治療期間不需要限制飲用液體。

該藥的藥代動力學(xué)研究在國內(nèi)鮮有報道。李媛媛等用3周期自身交叉拉丁方設(shè)計，36名健康男性受試者分別單劑量口服3種托伐普坦受試藥物， 結(jié)果托伐普坦口服吸收迅速，約2h即達(dá)峰，試驗(yàn)中的Tmax和Cmax與Shoaf報道的類似，t1/2略高，這可能與受試者的種族差異有關(guān)。夏志高等對24例健康受試者研究表明單次15mg~60mg給藥后， 托伐普坦的體內(nèi)暴露符合劑量線性特征；連續(xù)多次30mg給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，托伐普坦在體內(nèi)基本無蓄積。在一項(xiàng)托伐普坦對華法林藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)影響的研究中，23名健康男性和女性受試者（白人）比較單用華法林或華法林合用托伐普坦10天，分析每天凝血指標(biāo)凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），以及華法林及其代謝產(chǎn)物血藥濃度變化。研究結(jié)果提示托伐普坦對華法林的有效血藥濃度的影響無統(tǒng)計學(xué)意義。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

低鈉血癥是住院患者常見的并發(fā)癥，88%低鈉血癥患者合并低鉀血癥，血氧與血鈉也呈正相關(guān)。托伐普坦已批準(zhǔn)適用于治療高容量或等容量低鈉血癥（血清鈉離子濃度＜125mmol/L/d），或已出現(xiàn)低鈉血癥的明顯癥狀，并拒絕限制流質(zhì)進(jìn)行矯正的心力衰竭、肝硬化、SIADH患者。2014年3月日本批準(zhǔn)Samsca（商品名）治療常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）；2015年5月歐盟批準(zhǔn)JINARC（商品名）治療AMPKD。目前托伐普坦也是唯一可以用于肝硬化低鈉血癥的普坦類藥物。多項(xiàng)研究證實(shí)血管加壓素受體V2、V3在垂體和異位促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）瘤中有過度表達(dá)，選擇性V2、V3受體拮抗劑可能具有抗ACTH分泌性腫瘤的治療作用，但這需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

主要參考資料

[1]彭偉,陳磊.精氨酸加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦的合成進(jìn)展[J].藥學(xué)研究,2015,34(03):172-176.

[2]齊菲,張士紅.選擇性AVP受體拮抗劑托伐普坦的藥理及應(yīng)用評價[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)(B),2016,37(02):63-66.