懷孕期間,免疫系統(tǒng)會(huì)發(fā)生一些有趣的變化;小鼠實(shí)驗(yàn)和人類臨床證據(jù)表明,正常妊娠與體液反應(yīng)增強(qiáng)和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能減弱有關(guān),如延遲型超敏反應(yīng)(DTH)、自然殺傷活性、細(xì)胞內(nèi)感染的反應(yīng)和細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病的過程。這種抑制細(xì)胞介導(dǎo)免疫和增強(qiáng)體液免疫在懷孕期間與抑制Th1反應(yīng)性和增強(qiáng)Th2免疫是一致的。Th1和Th2細(xì)胞是CD4 + T輔助細(xì)胞的兩個(gè)主要亞群,具有不同的細(xì)胞因子產(chǎn)生模式,并在免疫應(yīng)答中發(fā)揮不同的作用。
每一類誘導(dǎo)的功能在處理某些類型的病原體時(shí)是有用的,但如果對(duì)其他類型的病原體作出反應(yīng),則可能是無(wú)效的,甚至是病態(tài)的。Th1細(xì)胞分泌IFN-γ、TNF-β、IL-2和TNF-α等細(xì)胞因子,刺激巨噬細(xì)胞和細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng),如細(xì)胞毒性和DTH。Th2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IL- 4、IL-5、IL-10和IL-13,增強(qiáng)體液免疫。Th1細(xì)胞因子一般為促炎細(xì)胞因子,而Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-10一般具有抗炎作用。
懷孕似乎引起了向Th2的轉(zhuǎn)變。正常妊娠與Th2/抗炎細(xì)胞因子相關(guān),而不明原因的復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)(RSM)似乎與Th1/促炎細(xì)胞因子相關(guān)。
Th1/促炎細(xì)胞因子如TNF-α, IFN-γ, IL-2對(duì)妊娠有害取決于妊娠的階段這已經(jīng)被證實(shí)是毫無(wú)疑問的。早前的報(bào)道顯示,成功妊娠與母體的Th2反應(yīng)性有關(guān),而反復(fù)妊娠丟失與Th1反應(yīng)性有關(guān)。Hill實(shí)驗(yàn)室的研究表明,與正常妊娠相比,有RSA病史的女性的PBMC在使用滋養(yǎng)細(xì)胞抗原提取物刺激時(shí)產(chǎn)生更高水平的促炎Th1細(xì)胞因子IFN-γ和TNF-α。 研究表明,正常妊娠婦女蛻膜中產(chǎn)生IL-4和IL-10的T細(xì)胞克隆明顯高于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女蛻膜中IL-4和IL-10的水平, 反映了母體胎兒界面的情況。我們已經(jīng)證明,有成功妊娠史的女性傾向于Th2免疫,而RSM的女性有一個(gè)Th1主導(dǎo)的反應(yīng),正如Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-6和IL-10的水平在正常妊娠中始終高于RSM,而促炎Th1細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ和TNF-α在RSM中均高于正常妊娠。
如果母體的促炎細(xì)胞因子優(yōu)勢(shì)確實(shí)是部分不明原因的RSM病例的原因,通過下調(diào)促炎細(xì)胞因子或上調(diào)抗炎細(xì)胞因子或兩者兼用,來(lái)制定將母體細(xì)胞因子由促炎模式而轉(zhuǎn)向抗炎模式的策略和措施將具有科學(xué)和臨床意義。其中黃體酮具有免疫抑制特性,有希望成為潛在的免疫調(diào)節(jié)劑物質(zhì)。并且黃體酮已被證明在混合白細(xì)胞反應(yīng)、淋巴細(xì)胞有絲分裂原激活和產(chǎn)生細(xì)胞毒性T細(xì)胞中具有抗增殖作用。在黃體酮存在下產(chǎn)生的抗原特異性T細(xì)胞系發(fā)育成T細(xì)胞克隆,顯示Th0-而不是th1樣細(xì)胞因子模式,并且具有明顯的Th1細(xì)胞因子分泌譜的抗原特異性T細(xì)胞克隆在黃體酮的刺激下確實(shí)表達(dá)并產(chǎn)生可檢測(cè)數(shù)量的Th2細(xì)胞因子IL-4的mRNA。
Hill和同事證實(shí),黃體酮抑制淋巴細(xì)胞對(duì)原細(xì)胞抗原提取物的刺激產(chǎn)生Th1細(xì)胞因子;他們認(rèn)為,潛在的免疫抑制劑量的黃體酮可能有利于那些與母體Th1細(xì)胞因子優(yōu)勢(shì)有關(guān)的RSM病因的個(gè)體。然而,口服黃體酮的吸收較差,服從首通機(jī)制,生物半衰期短,失去大部分生物活性,而且很快被清除。從這個(gè)角度來(lái)看,口服孕激素地屈孕酮是很有吸引力的。地屈孕酮(6-脫氫-9β, 10α-孕酮)是一種口服活性強(qiáng)的孕激素,在分子結(jié)構(gòu)和藥理作用上與內(nèi)源性孕激素相似,并與孕激素受體有較高的親和力。我們已經(jīng)證明地屈孕酮和黃體酮一樣導(dǎo)致IFN-γ和TNF-α的分泌顯著減少。另一方面,Th2細(xì)胞因子IL-4在地屈孕酮或黃體酮存在時(shí)顯著升高。
因此,地屈孕酮似乎在下調(diào)Th1細(xì)胞因子和上調(diào)Th2細(xì)胞因子方面有效,導(dǎo)致細(xì)胞因子從Th1優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)向Th2優(yōu)勢(shì),這種情況似乎有利于成功妊娠。地屈孕酮抑制的細(xì)胞因子IFN-γ和TNF-α已被證明可以阻止胚胎發(fā)育、植入事件和滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖,并對(duì)人類滋養(yǎng)層細(xì)胞有凋亡作用。在動(dòng)物體內(nèi),當(dāng)在妊娠期注射這些細(xì)胞因子時(shí),會(huì)導(dǎo)致胎兒死亡。研究表明,高水平的Th1細(xì)胞因子和不明原因的RSM之間存在關(guān)聯(lián),因此下調(diào)這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生具有潛在的好處。
值得注意的是,地屈孕酮一旦給藥,就會(huì)轉(zhuǎn)化為20[α]-二氫地屈孕酮(DHD),這是它的主要代謝物。地屈孕酮在給藥2.5小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿DHD的濃度,即地屈孕酮的主要穩(wěn)定代謝物。因此,地屈孕酮在循環(huán)中實(shí)際上是以DHD的形式存在的;這種代謝物尚未被研究其免疫調(diào)節(jié)能力;代謝物是否也能影響細(xì)胞因子的產(chǎn)生模式?如果地屈孕酮被認(rèn)為是一種潛在的免疫治療藥物,它的主要代謝物DHD也需要具有免疫調(diào)節(jié)特性。
本研究的目的是確定DHD是否也具有免疫調(diào)節(jié)作用,即它是否能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生,并比較DHD對(duì)細(xì)胞因子產(chǎn)生的可能影響與地屈孕酮介導(dǎo)的影響。