過敏（allergy）是人體接觸環(huán)境中部分過敏原后所引發(fā)的一系列超敏反應(yīng)（又稱變態(tài)反應(yīng)，是免疫反應(yīng)產(chǎn)生作用分子移除外來抗原的過程，這些作用分子誘導(dǎo)產(chǎn)生輕微、無臨床癥狀或局部性的發(fā)炎反應(yīng)）現(xiàn)象，包括過敏性皮炎、過敏性鼻炎、過敏性哮喘、蕁麻疹等。過敏屬于一種常見疾病，發(fā)病癥狀主要包括打噴嚏、流鼻涕、鼻塞、皮膚瘙癢等，給人們的工作生活帶來諸多不便。近年來，城市化進(jìn)程的加劇以及生活節(jié)奏和生活方式的改變，過敏性疾病的發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢，未來會有更多的人口受到過敏性疾病的困擾。過敏的致病因素非常復(fù)雜，大致可分為內(nèi)因（免疫系統(tǒng)）和外因（過敏原）。隨著研究的不斷深入，科學(xué)家們逐漸發(fā)現(xiàn)這些過敏性疾病與體內(nèi)一種名為組胺（Histamine）的活性物質(zhì)關(guān)系密切。

圖 1 組胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)及球棍模型

什么是組胺？

組胺是一種小分子環(huán)狀含氮化合物，屬于自體活性物質(zhì)的一種，由L-組氨酸在組胺脫羧酶的作用下得到的，在人體內(nèi)最終代謝為醋酸咪唑和甲基咪唑乙酸。組胺作為一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛存在于哺乳類、爬蟲類、鳥類組織中。早在1907年人類就實(shí)現(xiàn)了組胺的化學(xué)合成，3年后，Dale首先發(fā)現(xiàn)了組胺擴(kuò)張血管的作用，隨后人們才逐漸意識到它在過敏與發(fā)炎的調(diào)節(jié)上也扮演著重要角色。具體說來，當(dāng)人體受到抗原抗體反應(yīng)或者創(chuàng)傷等外部刺激時(shí)，組胺以活化形式被釋放到細(xì)胞外，引發(fā)過敏反應(yīng)。

組胺發(fā)揮其生理功能所依賴的受體，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員，按照發(fā)現(xiàn)的時(shí)間順序分為H1、H2、H3和H4，這些受體在分布、表達(dá)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及生理功能等方面存在諸多差異，就炎癥和免疫調(diào)節(jié)作用來說，主要是前兩種受體發(fā)揮作用，低濃度作用于H1 受體發(fā)揮致炎作用，高濃度作用于H2受體或通過負(fù)反饋發(fā)揮抗炎作用。

圖 2 組胺的合成及代謝途徑

抗組胺藥物——氯雷他定

根據(jù)組胺與過敏之間的作用機(jī)制，人們相應(yīng)地發(fā)明了抗組胺藥物（H1受體拮抗劑），H1受體拮抗劑是通過競爭性地與H1受體結(jié)合，阻止已經(jīng)釋放的組胺到達(dá)作用部位，進(jìn)而發(fā)揮生理作用。自1937年意大利的巴斯德研究所合成個抗組胺藥至今，抗組胺藥的種類日漸增多，療效不斷提高，不良反應(yīng)也在不斷完善。20世紀(jì)80年代以前開發(fā)的抗組胺藥稱之為代抗組胺藥，如苯海拉明、氯苯那敏、賽庚啶、羥嗪等，它們能抑制組胺H1受體，減輕過敏反應(yīng)，主要用于蕁麻疹、過敏性皮炎、過敏性鼻炎等的治療，但由于其易通過血腦屏障產(chǎn)生中樞抑制作用，服藥后患者常出現(xiàn)嗜睡現(xiàn)象，為克服代抗組胺藥的不良反應(yīng)，80年代后，以西替利嗪、氯雷他定和咪唑斯汀為代表的第二代抗組胺藥物逐漸面世，與上代藥物相比它們分子量更大，含有較長的側(cè)鏈，不易通過血腦屏障，因而中樞抑制作用不明顯。

圖 3 代表性的代和第二代抗組胺藥

氯雷他定的合成

自1988 年問世以來，氯雷他定就因確切的抗過敏療效和低毒副作用成為治療過敏性疾病的一線藥物?；诼壤姿▋?yōu)異的臨床表現(xiàn)，許多科研小組對氯雷他定的高效合成進(jìn)行了大量卓有成效的研究工作。較為代表性的合成路線是通過2-氰基-3-甲基吡啶為起始原料，經(jīng)Ritter反應(yīng)將氰基轉(zhuǎn)化為酰胺后可避免被正丁基鋰親核進(jìn)攻，隨后通過芐位烷基化引入含鹵素的苯環(huán)；接下來通過POCl3的強(qiáng)脫水作用恢復(fù)氰基結(jié)構(gòu)并發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化得到三環(huán)環(huán)庚酮結(jié)構(gòu)，最后通過經(jīng)典的McMurry反應(yīng)即可制備得到氯雷他定產(chǎn)物。

圖 4 氯雷他定的合成路線

結(jié)束語

盡管第二代抗組胺藥具有諸多優(yōu)點(diǎn)，但后來的研究發(fā)現(xiàn)它們具有嚴(yán)重的心臟毒性，于是研究人員從第二代抗組胺藥的活性代謝物或光學(xué)異構(gòu)體中改良得到了第三代抗組胺藥（圖5），這類新藥具有療效確切、不良反應(yīng)小、前景廣闊的突出優(yōu)點(diǎn)?？菇M胺藥的發(fā)明幫助許多人解決了過敏的問題，并且人類對組胺的作用機(jī)制研究也有了更加透徹的認(rèn)識，相信在未來新的抗組胺藥物一定會百花齊放、各顯神通，為人類帶來更多更全面的健康保障。

圖 5 代表性第三代抗組胺藥

參考資料

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