舒更葡糖鈉作為新型肌松藥拮抗劑可以快速、徹底逆轉(zhuǎn)中度和深度肌松，是中國(guó)麻醉學(xué)界多年來期盼上市的藥物之一。伴隨著舒更葡糖鈉在中國(guó)的上市，全麻時(shí)更安全使用肌松藥以及術(shù)中維持必要的深度肌松成為可能。舒更葡糖鈉是全球首個(gè)、也是目前唯一批準(zhǔn)在中國(guó)上市的特異性、結(jié)合性氨基甾類肌松藥拮抗劑。舒更葡糖鈉最早于2008年7月在歐洲批準(zhǔn)上市，迄今為止已經(jīng)在包括美國(guó)和日本在內(nèi)的79個(gè)國(guó)家注冊(cè)上市。2017年4月26日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式批準(zhǔn)舒更葡糖鈉在中國(guó)上市。
國(guó)際上市前臨床研究
舒更葡糖鈉于上市前進(jìn)行了多項(xiàng)藥物臨床驗(yàn)證。首先讓我們來了解于2007年開展的Ⅱ期臨床研究，研究者納入健康受試者，評(píng)估舒更葡糖鈉0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg和8mg/kg不同劑量的藥代動(dòng)力學(xué)情況。研究結(jié)果顯示，舒更葡糖鈉體內(nèi)呈現(xiàn)線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，藥效與劑量成比例的方式增加；并且舒更葡糖鈉只在≥2mg/kg時(shí)才發(fā)揮臨床效應(yīng)。之后研究者擴(kuò)大受試者樣本量，開展了Ⅲ期臨床研究。
證明舒更葡糖鈉可以逆轉(zhuǎn)深度肌松作用的Ⅲ期臨床研究于2008年發(fā)表在Anesthesiology，研究者給予受試者羅庫(kù)溴銨或維庫(kù)溴銨保持深度神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯，在PTC為1～2時(shí)隨機(jī)給予4mg/kg舒更葡糖鈉或70μg/kg新斯的明，對(duì)比從開始給予舒更葡糖鈉或新斯的明至TOFr恢復(fù)到0.9的中位時(shí)間。結(jié)果表明，舒更葡糖鈉逆轉(zhuǎn)深度肌松的效果明顯優(yōu)于新斯的明，應(yīng)用羅庫(kù)溴銨后的恢復(fù)時(shí)間明顯短于維庫(kù)溴銨。
后續(xù)，研究者繼續(xù)開展了證明舒更葡糖鈉可以逆轉(zhuǎn)中度肌松作用的Ⅲ期臨床研究，研究于2010年發(fā)表在European Journal of Anaesthesiology。研究者給予受試者羅庫(kù)溴銨并保持在中度神經(jīng)肌肉阻滯狀態(tài)，在T2重現(xiàn)時(shí)隨機(jī)給予2mg/kg舒更葡糖鈉或40μg/kg新斯的明，比較從開始給予舒更葡糖鈉或新斯的明至TOFr恢復(fù)到0.9的中位時(shí)間。結(jié)果表明，舒更葡糖鈉逆轉(zhuǎn)中度肌松的效果明顯優(yōu)于新斯的明。上述兩項(xiàng)研究是舒更葡糖鈉在歐洲上市的主要臨床依據(jù)。
針對(duì)特殊患者的研究
很多非抗心律失常藥物會(huì)使心臟延遲復(fù)極，心電圖表現(xiàn)為QT間期延長(zhǎng)，在美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）頒布的指南中，QT間期延長(zhǎng)10ms被認(rèn)為有臨床意義。一項(xiàng)關(guān)于非心臟手術(shù)的心血管疾病患者使用舒更葡糖鈉的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)于2009年發(fā)表在European Journal of Anaesthesiology。該臨床研究中的116例美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ和Ⅲ級(jí)患者被分為舒更葡糖鈉2mg/kg組、舒更葡糖鈉4mg/kg組和安慰劑對(duì)照組，均給予羅庫(kù)溴銨，且在TOF恢復(fù)第二個(gè)肌顫搐時(shí)使用舒更葡糖鈉拮抗。結(jié)果顯示，3組間QT間期的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用舒更葡糖鈉30分鐘后兩組患者的血壓較基線值升高、心率較基線值降低。結(jié)果表明，舒更葡糖鈉用于心血管疾病患者具有安全性，但需要更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。
另一項(xiàng)于2012年發(fā)表在International journal of clinical pharmacology and therapeutics的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，旨在探討高劑量舒更葡糖鈉與QT間期的關(guān)系。研究者將62名健康志愿者分為舒更葡糖鈉4mg/kg組、舒更葡糖鈉32mg/kg組、莫西沙星400mg組（陽性對(duì)照，莫西沙星被證實(shí)可使QT間期延長(zhǎng)）和安慰劑對(duì)照組。結(jié)果顯示，兩個(gè)不同劑量的舒更葡糖鈉組患者的QT間期均未延長(zhǎng)。此研究證實(shí)了高劑量舒更葡糖鈉對(duì)健康志愿者的心血管系統(tǒng)無明顯影響。
針對(duì)肥胖患者應(yīng)用舒更葡糖鈉，一些學(xué)者進(jìn)行了深入研究，研究結(jié)果于2016年發(fā)表在Anaesthesia Critical Care & Pain Medicine。這項(xiàng)前瞻性的臨床研究共納入肥胖患者64例，分為理想體重組與實(shí)際體重組，研究結(jié)果明確了肥胖患者逆轉(zhuǎn)深度神經(jīng)肌肉阻滯時(shí)使用舒更葡糖鈉的劑量標(biāo)準(zhǔn)為4mg×理想體重（kg），并且可在此基礎(chǔ)上適當(dāng)增加35%～50%藥物劑量（相當(dāng)于2.8±0.5mg/kg實(shí)際體重）。男性理想體重計(jì)算公式為身高（cm）-106=理想體重（kg）；女性理想體重計(jì)算公式為身高（cm）-102=理想體重（kg）。
中國(guó)上市前臨床研究
舒更葡糖鈉在中國(guó)上市前，共進(jìn)行了2項(xiàng)Ⅲ期臨床研究和1項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究。在藥代動(dòng)力學(xué)研究中，關(guān)鍵藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)提示中國(guó)受試者與白種人、日本健康受試者的結(jié)果相當(dāng)，使用舒更葡糖鈉后安全且耐受性良好。
共115名中國(guó)受試者納入了其中1項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，該研究證明了，舒更葡糖鈉可以迅速（中位數(shù)2.3分鐘）拮抗羅庫(kù)溴銨誘導(dǎo)的深度神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯；隨后231名中國(guó)受試者納入了另1項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，所有受試者被分成兩組，舒更葡糖鈉組（120名）和新斯的明組（111名），該研究表明了，舒更葡糖鈉逆轉(zhuǎn)中度肌松的速度較新斯的明快5.7倍。
上述2項(xiàng)Ⅲ期臨床研究均證實(shí)，在中國(guó)受試者中應(yīng)用舒更葡糖鈉可以迅速拮抗羅庫(kù)溴銨誘導(dǎo)的任何深度的神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯，明顯優(yōu)于現(xiàn)有治療手段，具體研究分別于2014年發(fā)表在BMC Anesthesiology與Journal of Clinical Anesthesia。