抑郁癥是一種常見的致殘性疾病，可導(dǎo)致沉重的個(gè)人、家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)，目前臨床上常用的抗抑郁藥仍存在治療起效慢、緩解率低等局限性[1]，降低了患者的治療依從性，不利于疾病康復(fù),因此亟需起效快速、作用持久、安全可靠的抗抑郁新藥。東莨菪堿是一種毒蕈堿型乙酰膽堿受體(muscarinic acetylcholine receptor, M-AChR)的非選擇性拮抗劑，能直接通過血腦屏障產(chǎn)生中樞抑制作用[2]。1972年Janowsky等[3]提出了躁狂癥和抑郁癥的膽堿能-腎上腺素能平衡假說，從而奠定了東莨菪堿抗抑郁作用的理論基礎(chǔ)。近些年，越來越多的臨床和基礎(chǔ)研究證實(shí)了東莨菪堿的快速抗抑郁作用，且發(fā)現(xiàn)其抗抑郁作用機(jī)制不同于目前常用的抗抑郁藥，為抑郁癥快速、高效治療提供了新的思路。之前已有文章對(duì)東莨菪堿抗抑郁作用的相關(guān)研究做了總結(jié)[4, 5]，在此本文對(duì)其進(jìn)行補(bǔ)充完善。
一、抑郁和膽堿能系統(tǒng)的關(guān)系
早在1950年有臨床研究表明，中樞乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)的增加可能導(dǎo)致情緒低落，接觸過乙酰膽堿酯酶抑制劑(acetylcholinesterase inhibitor, AChEI)的人會(huì)產(chǎn)生精神病性癥狀、焦慮及抑郁等癥狀[6]。隨后M-AChR激動(dòng)劑檳榔堿被報(bào)道可以減輕雙相障礙患者的躁狂癥狀[6]。嚙齒類動(dòng)物研究也證明AChEI或M-AChR激動(dòng)劑可誘發(fā)抑郁樣行為。例如AChEI毒扁豆堿可增加小鼠在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)和懸尾試驗(yàn)的不動(dòng)時(shí)間[7]，毒扁豆堿和檳榔堿均可減少嚙齒類動(dòng)物顱內(nèi)自我刺激[6]。除了M-AChR，煙堿型乙酰膽堿受體對(duì)情緒的調(diào)節(jié)也有重要意義，尼古丁戒斷可使人產(chǎn)生抑郁和焦慮，使用尼古丁透皮貼劑則可減輕戒煙期間的抑郁癥狀，大鼠注射尼古丁后天然腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的敏感性增加，尼古丁也可增強(qiáng)西酞普蘭或瑞波西汀對(duì)小鼠的抗抑郁作用[6]。
研究還發(fā)現(xiàn)抑郁癥和雙相障礙患者中樞AChR的分布和功能也有變化，例如中樞M2-AChR和M4-AChR密度降低可能會(huì)增加ACh的釋放，另外含β2亞基的煙堿型乙酰膽堿受體的功能也有所降低[6]。由此可見中樞ACh的水平和AChR的表達(dá)及功能對(duì)抑郁癥患者有很大影響。
此外膽堿能敏感性也有性別差異，雌激素可增強(qiáng)乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性、增加ACh釋放，因此抑郁癥女性患者絕經(jīng)前的膽堿能敏感性更高[8]。
二、東莨菪堿的抗抑郁療效
1.臨床研究：
膽堿能-腎上腺素能平衡假說的出現(xiàn)促使研究人員開始尋找能夠產(chǎn)生抗抑郁效果的膽堿能藥物，東莨菪堿作為一種抗膽堿藥物，有關(guān)其抗抑郁效應(yīng)的臨床研究也逐漸展開。Newhouse等[9]對(duì)老年抑郁癥患者進(jìn)行為期5 d的治療，發(fā)現(xiàn)靜脈注射東莨菪堿或口服勞拉西泮均不能明顯改善抑郁癥狀。Gillin等[10]對(duì)10例抑郁患者給予連續(xù)三晚睡前肌肉注射0.40 mg東莨菪堿，第2次注射后抑郁癥狀得到比較顯著的改善，證實(shí)了東莨菪堿的抗抑郁效果。Furey和Drevets[11]在探究東莨菪堿對(duì)抑郁癥患者認(rèn)知功能影響的研究中意外發(fā)現(xiàn)，靜脈注射不同劑量的東莨菪堿可不同程度地降低抑郁癥患者的蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)評(píng)分，其中東莨菪堿4.00 μg/kg的療效，首次靜脈注射后3~5 d抑郁癥患者M(jìn)ADRS評(píng)分顯著降低；隨后他們?cè)谝钟舭Y和雙相抑郁患者中驗(yàn)證了靜脈注射東莨菪堿4.00 μg/kg的抗抑郁療效，結(jié)果顯示抑郁癥或雙相抑郁患者，首次靜脈注射東莨菪堿3~4 d后MADRS評(píng)分均快速降低，且隨后2次東莨菪堿注射后患者的抑郁癥狀得到持續(xù)改善，提示重復(fù)給藥比單次給藥治療效果更佳。Drevets和Furey[12]采用上述研究方案的結(jié)果顯示，第3次注射東莨菪堿后抗抑郁療效可持續(xù)12~16 d。Furey等[13]同期進(jìn)行另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，東莨菪堿在女性抑郁癥患者中有更好的抗抑郁效應(yīng)，他們推測(cè)這種性別差異可能與雌激素通過M2-AChR調(diào)節(jié)谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體的功能有關(guān)。
除靜脈和肌肉注射東莨菪堿的方式，也有研究報(bào)道了口服東莨菪堿治療抑郁癥的有效性和安全性。Khajavi等[14]研究發(fā)現(xiàn)與口服安慰劑+西酞普蘭的對(duì)照組相比，口服東莨菪堿聯(lián)合西酞普蘭治療的抑郁癥患者治療6周后抑郁癥狀減輕更明顯；但Furey和Zarate[15]認(rèn)為與靜脈注射東莨菪堿相比，口服東莨菪堿抗抑郁起效速度較慢。
2.動(dòng)物研究：
有研究顯示，腹腔注射東莨菪堿可明顯減少大鼠在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間[16]；給大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)注射東莨菪堿可產(chǎn)生顯著的抗抑郁反應(yīng)[17]；低劑量東莨菪堿（25.00 μg/kg和50.00 μg/kg）即可對(duì)小鼠有明顯的抗抑郁作用[18, 19, 20]。
上述臨床和基礎(chǔ)研究表明東莨菪堿具有快速持久的抗抑郁作用及廣闊的臨床應(yīng)用前景，下面對(duì)其抗抑郁作用的機(jī)制進(jìn)行探討。
三、東莨菪堿抗抑郁作用的可能機(jī)制
目前東莨菪堿的抗抑郁機(jī)制尚不清楚。已有研究提示其抗抑郁機(jī)制可能與神經(jīng)遞質(zhì)、突觸可塑性等有關(guān)。
1. 神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)機(jī)制：
（1）膽堿能系統(tǒng)：臨床研究表明AChEI或M-AChR激動(dòng)劑可導(dǎo)致人類情緒低落[6]，嚙齒類動(dòng)物研究也證實(shí)AChEI或M-AChR激動(dòng)劑可誘發(fā)抑郁樣行為[6, 7]，而給予東莨菪堿能夠逆轉(zhuǎn)抑郁樣行為[16, 17, 18, 19, 20]。以上證據(jù)表明抑郁癥狀或抑郁樣行為與膽堿能系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng)存在相關(guān)性，東莨菪堿可能通過降低膽堿能系統(tǒng)活動(dòng)產(chǎn)生抗抑郁作用。（2）單胺系統(tǒng)：東莨菪堿可通過阻斷M受體的高敏感性來調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)，同時(shí)伴有ACh釋放急性增加從而影響單胺水平[21]，發(fā)揮快速抗抑郁作用。Qiu等[22]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腹腔注射東莨菪堿后，其腦脊液、海馬和基底外側(cè)杏仁核中去甲腎上腺素(noradrenaline, NE)、多巴胺、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)及其代謝產(chǎn)物水平升高。Pa?ucha-Poniewiera等[23]通過小鼠懸尾試驗(yàn)研究了單胺神經(jīng)系統(tǒng)活性在東莨菪堿抗抑郁機(jī)制中的作用，發(fā)現(xiàn)提前給予小鼠色氨酸羥化酶抑制劑對(duì)氯苯丙氨酸減少5-HT生成對(duì)東莨菪堿的抗抑郁作用無影響；而提前給予酪氨酸羥化酶抑制劑α-甲基-DL-酪氨酸減少NE生成后，東莨菪堿的抗抑郁作用減弱。他們將低于有效治療量的選擇性NE再攝取抑制劑瑞波西汀和東莨菪堿聯(lián)用，可協(xié)同減輕小鼠的抑郁樣行為；而將低于有效治療量的選擇性5-HT再攝取抑制劑西酞普蘭和東莨菪堿聯(lián)用，未引起小鼠抑郁樣行為的顯著變化。由此推測(cè)，5-HT能系統(tǒng)的激活可能在東莨菪堿抗抑郁機(jī)制中并不重要，而NE能系統(tǒng)的激活有可能參與東莨菪堿的抗抑郁作用。
2. 突觸可塑性相關(guān)機(jī)制：
東莨菪堿4.00 μg/kg靜脈注射產(chǎn)生的抗抑郁作用可持續(xù)12~16 d，超過其半衰期2~4 h[12]，說明其抗抑郁機(jī)制除了抗膽堿能還可能促發(fā)了更多下游機(jī)制，例如突觸可塑性。Voleti等[16]在大鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)東莨菪堿具有明顯的抗抑郁作用，腹腔注射東莨菪堿的大鼠前額葉皮質(zhì)第V層錐體神經(jīng)元突觸棘的數(shù)量增加、功能增強(qiáng)。研究人員通過實(shí)驗(yàn)對(duì)東莨菪堿抗抑郁作用突觸可塑性的調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行了探究，可能機(jī)制如下。
有研究表明M1受體調(diào)節(jié)前額葉皮質(zhì)的第V層錐體神經(jīng)元和中間神經(jīng)元之間的活動(dòng)，東莨菪堿通過作用于前額葉皮質(zhì)的M1受體可直接激活第V層錐體神經(jīng)元[16,23]，或抑制主要表達(dá)生長(zhǎng)抑素[24]的γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元[16,24]，降低錐體神經(jīng)元的自發(fā)性抑制性突觸后電流、增加自發(fā)性興奮性突觸后電流，使錐體神經(jīng)元去抑制從而被間接激活[25]，釋放大量谷氨酸[16,24]，谷氨酸爆發(fā)后激活突觸后錐體神經(jīng)元的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid, AMPA)受體[26]，并刺激L型[18]電壓依賴性鈣通道開放使Ca2+流入[18,26]，從而激活腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子釋放進(jìn)一步刺激原肌球蛋白受體激酶B[16, 17, 18,26]，激活3個(gè)下游信號(hào)通路：（1）相關(guān)蛋白（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1、細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶、蛋白激酶B、核糖體S6激酶）的磷酸化水平增加[16, 17, 18,26]，這一信號(hào)通路促使了突觸蛋白的翻譯和合成[17,26]，從而促進(jìn)突觸棘的數(shù)量增加和功能完善。（2）增加p11(S100A10)和Homer1蛋白的表達(dá)，促進(jìn)AMPA受體重塑、加強(qiáng)谷氨酸的信號(hào)傳遞和突觸形成[27]。（3）增加神經(jīng)肽VGF的釋放、增強(qiáng)突觸活性促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生[18]。
東莨菪堿還可以通過以下2個(gè)途徑增加AMPA受體的可塑性，促進(jìn)突觸形成：（1）阻斷突觸后錐體神經(jīng)元的M2受體從而激活蛋白激酶A，增加AMPA受體亞單位谷氨酸受體1 ser845磷酸化，加速AMPA受體的轉(zhuǎn)運(yùn)、再循環(huán)[28]。（2）阻斷突觸后錐體神經(jīng)元的M1受體從而抑制蛋白激酶C，導(dǎo)致含AMPA受體亞單位谷氨酸受體2的AMPA受體內(nèi)化減少，增強(qiáng)谷氨酸傳遞和突觸形成[29]。
3.東莨菪堿的作用受體：
目前已知有5種不同類型的M受體，M1和M5受體主要位于大腦，M2、M3和M4受體均勻分布在全身和大腦中。Witkin等[30]發(fā)現(xiàn)敲除M1和M2受體基因的小鼠對(duì)東莨菪堿抗抑郁作用的反應(yīng)性變差,選擇性M1受體拮抗劑替侖西平和VU0255035可產(chǎn)生類似于東莨菪堿抗抑郁作用的分子信號(hào)變化[17]，Dong等[28]證明M2受體-蛋白激酶A途徑是東莨菪堿抗抑郁作用的潛在基礎(chǔ)。以上證據(jù)表明，M1和M2受體可能參與了東莨菪堿的抗抑郁作用機(jī)制，其他M受體還有待研究。
東莨菪堿抗抑郁的臨床效應(yīng)延遲(>3 h)和抗抑郁作用時(shí)間超過其血漿半衰期，說明其作用機(jī)制超過了對(duì)M受體的直接作用，M受體和NMDA受體之間的交互作用可能也參與其中[15]。東莨菪堿通過阻斷M受體減少NMDA受體的神經(jīng)傳遞[15]，抑制γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元間接激活錐體神經(jīng)元[16]。此外，Drevets等[8]發(fā)現(xiàn)與男性抑郁癥患者相比，女性患者對(duì)東莨菪堿的抗抑郁反應(yīng)更明顯，可能原因是女性患者的雌激素誘導(dǎo)刺激M2受體從而介導(dǎo)NMDA受體功能增強(qiáng)所致。
四、東莨菪堿在抗抑郁中的不良反應(yīng)
東莨菪堿是非選擇性M受體拮抗劑，可作用于多種M受體從而影響生理功能，一般情況下臨床使用東莨菪堿后常見的不良反應(yīng)有口干、畏光、心悸、皮膚干燥潮紅等，大劑量使用可出現(xiàn)中樞興奮癥狀，如躁動(dòng)不安、譫妄、驚厥等，嚴(yán)重者可轉(zhuǎn)為中樞抑制，此外東莨菪堿還可引起認(rèn)知能力下降[31]。
東莨菪堿在發(fā)揮抗抑郁作用的同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)。有研究顯示，與安慰劑組相比，靜脈注射東莨菪堿組會(huì)出現(xiàn)短暫的(2~4 h后消失)的嗜睡、視力模糊、口干、頭暈等癥狀，一般耐受性良好，無受試者因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)，也未出現(xiàn)輕度躁狂癥狀、譫妄等精神異常，雖然東莨菪堿組患者心率、收縮壓和舒張壓較安慰劑組顯著下降，但未出現(xiàn)低血壓或心血管功能不全的癥狀[8,15]。Navarria等[17]觀察到東莨菪堿通過中樞M1受體改善大鼠抑郁樣行為的同時(shí)可造成其記憶損傷。但有研究人員在小鼠實(shí)驗(yàn)中通過東莨菪堿與二組代謝型谷氨酸(metabotropic glutamate, mGlu)受體拮抗劑LY341495[32]或mGlu7受體變構(gòu)激動(dòng)劑AMN082[33]合用，減少了東莨菪堿造成的認(rèn)知功能損害同時(shí)也增強(qiáng)了抗抑郁效果。
五、東莨菪堿抗抑郁療效的生物標(biāo)志物
近些年，陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)能夠預(yù)測(cè)東莨菪堿抗抑郁療效的生物標(biāo)記物。Furey等[34]發(fā)現(xiàn)，治療前對(duì)情緒面孔加工下的前扣帶回、枕中皮質(zhì)血氧水平依賴信號(hào)的增加預(yù)示著抑郁癥患者對(duì)東莨菪堿抗抑郁治療的有效反應(yīng)。Szczepanik等[35]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)抑郁癥患者處理悲傷的面部表情刺激時(shí)，杏仁核內(nèi)的血氧水平依賴信號(hào)強(qiáng)度與東莨菪堿的抗抑郁療效呈正相關(guān)，其可能機(jī)制是杏仁核的膽堿能活動(dòng)減弱導(dǎo)致刺激依賴性神經(jīng)反應(yīng)的變化，這表明治療前的面部表情任務(wù)引發(fā)的杏仁核活性可能是預(yù)測(cè)東莨菪堿抗抑郁療效的生物標(biāo)志物。
六、總結(jié)與展望
東莨菪堿具有快速高效的抗抑郁作用，低劑量使用不良反應(yīng)小，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。東莨菪堿可能的抗抑郁作用機(jī)制包括：通過阻斷M受體來調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)并影響單胺水平；調(diào)節(jié)前額葉皮質(zhì)錐體神經(jīng)元的突觸可塑性，其他腦區(qū)是否也參與了東莨菪堿的抗抑郁作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。目前毒蕈堿受體中M1和M2受體被證明與東莨菪堿的抗抑郁作用機(jī)制有關(guān)，更多M受體亞型可能是東莨菪堿抗抑郁作用的有效靶點(diǎn)；錐體神經(jīng)元激活及其突觸可塑性調(diào)節(jié)的相關(guān)機(jī)制還有待進(jìn)一步拓展補(bǔ)充。生物標(biāo)志物對(duì)于抑郁癥的診斷和療效預(yù)測(cè)均有很大幫助，發(fā)現(xiàn)更多可能的預(yù)測(cè)因子將有助于東莨菪堿抗抑郁的有效治療。目前關(guān)于東莨菪堿抗抑郁療效的臨床研究數(shù)量及試驗(yàn)樣本量偏少、受試者也較局限，東莨菪堿抗抑郁治療過程中是否會(huì)產(chǎn)生更多的不良反應(yīng)還不確定，東莨菪堿可能的給藥途徑、劑量等都還有待發(fā)掘，進(jìn)一步圍繞東莨菪堿抗抑郁作用設(shè)計(jì)基礎(chǔ)及臨床研究，可為抑郁癥治療提供科新的方向和思路。