物質(zhì)科學(xué)

二茂鐵在有機合成、材料科學(xué)、生物醫(yī)學(xué)研究等領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。具有平面手性的二茂鐵尤其適合作為不對稱催化的配體或催化劑。因此，在二茂鐵主鏈上引入平面手性基團有重大意義。中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所游書力研究員團隊近日在Cell Press旗下Trends in Chemistry期刊上發(fā)表綜述，闡述了二茂鐵對映選擇性C-H鍵功能化的最新進展：即利用鈀、銥、銠、金、鉑和鎳催化C–H鍵功能化反應(yīng)合成平面手性二茂鐵。這些研究成果為平面手性二茂鐵的設(shè)計與合成提供了豐富的依據(jù)。

亮點：

平面手性二茂鐵作為支架廣泛應(yīng)用于合成高效配體和催化劑；

過渡金屬直接催化C-H鍵官能化為合成平面手性二茂鐵提供了一種簡單、方便、高效的方法。與非對映選擇鄰位導(dǎo)向金屬化反應(yīng)(DoM)、對映選擇DoM和手性拆分等傳統(tǒng)方法相比，該類方案具有顯著優(yōu)勢；

適宜催化體系的發(fā)展使得從二茂鐵制備具有對映選擇性的C-C鍵體系成為可能。廉價金屬催化劑的發(fā)現(xiàn)進一步提高了此類方案的實用性；

不對稱C-H鍵功能化得到的各種平面手性二茂鐵產(chǎn)物為設(shè)計和合成不對稱催化體系的高效配體和催化劑奠定了基礎(chǔ)。

近幾十年來，人們對平面手性二茂鐵的不對稱合成進行了廣泛研究。常用的策略包括非對映選擇臨位導(dǎo)向金屬化(DoM)、對映選擇性DoM和去對稱化。然而，這些方法往往依賴于預(yù)先設(shè)置的手性助劑或化學(xué)計量比的手性堿。由于多數(shù)情況下使用了金屬有機試劑，官能團耐受性差和原子利用率低等問題阻礙了這些方法的進一步發(fā)展。相比之，催化不對稱合成反應(yīng)能夠更直接有效地合成平面手性二茂鐵結(jié)構(gòu)。

Pd(II)催化二茂鐵不對稱C-H鍵功能化

利用Pd(II)催化二茂鐵進行不對稱C-H鍵功能化的主要研究如圖1所示。2013年，You團隊利用空氣作為終端氧化劑，實現(xiàn)了二烷基氨基甲基二茂鐵衍生物與芳基硼酸的不對稱C–H芳基化反應(yīng)(圖1A). 并指出該反應(yīng)是在內(nèi)部堿協(xié)助下，通過金屬化-去質(zhì)子化協(xié)同作用(CMD)選擇性裂解二茂鐵1a中的C–H鍵而生成Pd(II)中間體A。然后，中間體A經(jīng)苯基硼酸金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)轉(zhuǎn)化為中間體B，再還原消除B生成產(chǎn)物3a，同時釋放Pd(0)物種及被空氣氧化生成Pd(II)物種，完成催化循環(huán)。同年，Wu和Cui團隊分別使用類似策略，獨立報道了不對稱氧化Heck反應(yīng)(圖1B). 諸如丙烯酸酯、苯乙烯衍生物、乙烯基環(huán)己烷等各種烯烴都適合于該反應(yīng)，并且產(chǎn)率高，對映選擇性好。You團隊利用空氣為氧化劑，實現(xiàn)Pd催化的二烷基胺甲基二茂鐵與二芳基炔烴的不對稱C–H環(huán)化反應(yīng)(圖1C)。2014年，Wu、Cui等人開發(fā)了鈀催化二烷基氨基甲基二茂鐵與1,2-二酮的對映選擇性C–H酰化反應(yīng)(圖1D). 2015年，You團隊開發(fā)了二茂鐵與雜芳烴的不對稱二重C–H氧化交叉偶聯(lián)反應(yīng)(圖1E)，并在2019年進一步研究發(fā)現(xiàn)，在Pd(II)催化的二烷基甲基二茂鐵不對稱C-H/C-H交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，惡唑和噻唑是合適的底物(圖1F). 2020年，Wu、Cui報道了在鈀催化鄰位烯基化反應(yīng)中，羧酸可作為弱配位導(dǎo)向基團，以合成平面手性1,2-二取代二茂鐵羧酸衍生物(圖1G). 2018年，Jin，Xu等人首次使用催化量的L-叔亮氨酸作為手性非穩(wěn)態(tài)導(dǎo)向基團實現(xiàn)二茂鐵酮的鈀催化對映選擇性C–H芳基化反應(yīng)(圖1H)。反應(yīng)可能于底物10a和L-叔亮氨酸生成C開始，經(jīng)去質(zhì)子化和金屬絡(luò)合后，通過CMD生成中間體D。D隨后與碘苯氧化加成生成Pd(IV)中間體E，經(jīng)還原消除得到芳基化物F，并釋放Pd(II)催化劑。最后，亞胺經(jīng)過水解步驟生成產(chǎn)物11a和L-叔亮氨酸。

▲圖1 Pd(II)催化二茂鐵不對稱C-H鍵功能化

Pd(0)催化的二茂鐵不對稱C-H鍵功能化

近年來研究工作證實Pd(0)催化分子內(nèi)C–H芳基化反應(yīng)是一種很有前景的平面手性二茂鐵合成方法。2014年，You團隊，Gu以及Kang團隊分別通過對映選擇性分子內(nèi)C–H芳基化反應(yīng)合成了平面手性二茂鐵。You和Gu團隊研究發(fā)現(xiàn)，使用BINAP為配體，Pd催化2-溴代苯甲酰二茂鐵的對映選擇性環(huán)化反應(yīng)可有效地生成相應(yīng)的芳基化產(chǎn)物(圖3A)。在溫和條件下，二茂鐵衍生物的收率高達99%，目標產(chǎn)物含量高達99%.該反應(yīng)的可能機理是：首先，Pd(0)催化劑與鹵化芳基12a通過氧化加成反應(yīng)生成芳基鈀中間體G，經(jīng)分子內(nèi)對映選擇性C–H活化反應(yīng)后，生成平面手性環(huán)鈀中間體H。H經(jīng)還原消除生成環(huán)化產(chǎn)物13a，同時Pd(0)催化劑再生。2014年，Liu，Zhao等人利用TADDOL衍生的亞磷酰胺配體，獲得了高產(chǎn)率且具有對映選擇性的產(chǎn)物(圖2B). 2015年，You和Gu團隊通過鈀催化分子內(nèi)C–H芳基化反應(yīng)，高效合成了平面手性二茂鐵吡啶衍生物(圖2C)，并進一步研究了合成平面手性二茂鐵分子內(nèi)C–H烯基化反應(yīng)(圖2D). 2018年，Duan團隊發(fā)表了鈀催化二茂鐵硫化物不對稱C–H芳基化反應(yīng)的工作(圖2E)，制備了一系列手性二茂鐵噻吩類化合物，產(chǎn)率高、對映選擇性好。同年，Zhu，Luo等人使用Pd催化對映選擇性亞氨基C–H鍵活化反應(yīng)，獲得一類新的平面手性吡啶[3,4-b]二茂鐵(圖2F). 2020年，Liu團隊開發(fā)了一種高效的平面手性二茂鐵基吡咯烷酮合成方法，該方法利用BINOL衍生的手性磷酰胺為配體，通過鈀(0)催化，實現(xiàn)碳鈀化/不對稱C–H烯基化(圖2G).

▲圖2Pd(0)催化二茂鐵不對稱C-H鍵功能化

Ir/Rh催化二茂鐵不對稱C-H鍵功能化

2014年，Shibata團隊使用手性二烯為配體，利用異喹啉-2-基導(dǎo)向基團抑制二次烷基化反應(yīng)，首次實現(xiàn)了Ir催化二茂鐵與烯烴的不對稱C–H烷基化反應(yīng)(圖3A)，并初步提出催化循環(huán)策略。首先[Ir(coe)2Cl]2所產(chǎn)生的Ir和手性配體與26a的N原子配位，形成中間體I。通過氧化斷裂配體芳基的鄰位C–H加成金屬得到中間體J. 然后，將烯烴插入到Ir–H鍵中，得到物種K。最后K經(jīng)歷還原消除得到平面手性產(chǎn)物27a，同時釋放Ir(I)與底物配位生成的I進行下一次催化循環(huán)。2015年，Shibata等人在脫氫偶聯(lián)反應(yīng)中利用手性二烯烴，獲得產(chǎn)率高和對映選擇性好的硅烷化產(chǎn)物(圖3B)。同時，He和Murai/Takai分別獨立地證明手性雙膦配體可用于不對稱脫氫反應(yīng)硅烷化反應(yīng)。該反應(yīng)首先得到硅銠物種M，經(jīng)對映選擇性C–H裂解后生成平面手性中間體N，最終經(jīng)還原消除得到苯并硅基二茂鐵產(chǎn)物29，實現(xiàn)銠催化劑再生。2018年，Zhao團隊開發(fā)了一種2-二茂鐵基取代酚硅醚的不對稱脫氫C–H硅烷基化反應(yīng)，合成了含六元硅環(huán)的對映體平面手性二茂鐵結(jié)構(gòu)(圖3C)。

2019年，You，Gu等人報道了Rh(I)催化硫代雙烯酮導(dǎo)向的二茂鐵對映選擇性C-H鍵芳基化反應(yīng)。使用商品化芳基碘為偶聯(lián)劑，生成產(chǎn)率高、對應(yīng)選擇性好的平面手性二茂鐵(圖3D). 在溫和的反應(yīng)條件下，使用芳基鹵化物，利用對映選擇性Rh(I)催化吡啶，實現(xiàn)二茂鐵C–H芳基化反應(yīng)，高效制備了平面手性二茂鐵(圖3E). 該反應(yīng)過程首先是含有單磷酸酯配體的Rh(I)催化劑與26a的N原子配位，形成絡(luò)合物O。通過叔丁醇輔助脫質(zhì)子化進行可逆金屬環(huán)化加成反應(yīng)得到中間產(chǎn)物P。然后，氧化加成芳基鹵化物與中間體P得到Q物質(zhì)。隨后，Q還原消除得到平面手性二茂鐵34a，同時釋放Rh(I)催化劑完成催化循環(huán)。

▲圖3 Ir/Rh催化二茂鐵不對稱C-H鍵功能化

Pt/Au催化二茂鐵不對稱C-H鍵功能化

過渡金屬催化分子內(nèi)環(huán)異構(gòu)化是合成菲和螺旋烯的一種有效方法。Urbano和Carreño開發(fā)了一種用于合成芳香族三環(huán)二茂鐵的對映選擇性Au(I)催化環(huán)異構(gòu)化反應(yīng)(圖4A). 同年，Shibata團隊使用類似方案，用Pt/(S,S)-Ph-BPE為催化系統(tǒng)，合成平面手性二茂鐵(圖4B). 2019年，Shibata和Ito利用類似的策略，使用手性陽離子Pt催化劑實現(xiàn)了對映選擇性合成含氮卓環(huán)平面手性二茂鐵的構(gòu)建(圖4C).

▲圖4 Pt/Au催化二茂鐵不對稱C-H鍵功能化

Ni催化二茂鐵不對稱C–H鍵功能化反應(yīng)

過去幾年對Ni催化C–H活化反應(yīng)開展了廣泛研究，但鮮有關(guān)于平面手性結(jié)構(gòu)的報道。最近，Ye團隊首次利用Ni催化劑催化雙重C–H鍵和炔烴發(fā)生不對稱氧化環(huán)化，提出了一種高效合成平面手性二茂鐵酰胺衍生物的方法，并證明了大尺寸BINOL二苯醇衍生的SPO使Ni-Al共催化劑對反應(yīng)起關(guān)鍵作用(圖5). 作者提出該反應(yīng)由Ni和Al同時與雙功能SPO發(fā)生協(xié)同作用。之后，原位形成的催化劑與底物配位活化C–H鍵，生成中間體V。隨后，炔烴插入，所生成的中間體經(jīng)過還原消除生成副產(chǎn)物41，或發(fā)生二次C–H激活，通過SEAr機制生成中間體X。炔烴第二次插入中間體X和隨后的還原消除反應(yīng)最終生成目標產(chǎn)物40a.。

▲圖5 Ni催化二茂鐵不對稱C–H鍵功能化反應(yīng)

未來展望

過渡金屬催化對映選擇性C-H官能化反應(yīng)是一種直接、便捷、高效的合成平面手性二茂鐵的方案。本文中綜述了二茂鐵直接不對稱C-H鍵功能化的最新進展。與傳統(tǒng)的方法相比，這些方法在構(gòu)建平面手性分子時更具優(yōu)勢。目前為止，盡管取得了可嘉成果，但這一領(lǐng)域仍處于初級探索階段，面臨諸多問題。例如，二茂鐵對映選擇性C-H鍵官能化還不是合成手性配體和催化劑的常用策略；如何利用這些新方法設(shè)計更高效的平面手性二茂鐵配體和催化劑；二茂鐵的高對映選擇性C-H官能化形成碳雜原子鍵(如C-N、C-S和C-P)的報道很少；高區(qū)域選擇性二茂鐵的合成，如1,3-二取代或1,1’-二取代二茂鐵，也是該領(lǐng)域的一個發(fā)展機遇。此外，反應(yīng)的進行通常需要高的催化劑負載量，這會阻礙其進一步應(yīng)用。為應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，利用對映選擇性C–H官能化更有效地合成平面手性二茂鐵的研究會持續(xù)進行，更具實用性的催化體系終將會解決問題并實現(xiàn)應(yīng)用。

論文標題：

Asymmetric C–H Bond Functionalization of Ferrocenes: New Opportunities and Challenges