最近一篇《遛狗要拴繩,異煙肼倒逼中國養(yǎng)狗文明進(jìn)步》的網(wǎng)文引發(fā)熱議。文章作者稱，異煙肼是一種抗結(jié)核藥物,對人體無害,但對犬類具備非常強(qiáng)的毒殺作用。

事實果真如此嗎？

其實，異煙肼對人和狗的毒理機(jī)制是一樣的，大劑量投服，在人和狗都一樣可以導(dǎo)致急性中毒，甚至死亡。

異煙肼之所“只毒狗，對人體無害”，最根本的原因在于人與狗的體重相差巨大。以單位體重劑量計算，造成急性中毒和死亡的異煙肼劑量，在人和狗相差不大。

因此，所謂異煙肼“只毒狗，對人體無害”是典型的離開劑量談毒性的耍流氓。

異煙肼與及其毒副作用

異煙肼是稍晚于鏈霉素的抗結(jié)核藥，通過抑制分枝菌酸生成阻礙結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的合成，可以殺滅或抑制結(jié)核菌，用于結(jié)核病的治療和預(yù)防。由于其優(yōu)秀的抗結(jié)核桿菌的效能，直到目前，它仍是治療人類和動物結(jié)核病一線藥物。

雖然具有優(yōu)良的抗結(jié)核效能，但異煙肼治療安全性很低。臨床常規(guī)治療就會造成很大比例患者表現(xiàn)出毒副作用，主要是肝臟和神經(jīng)損傷，表現(xiàn)為肝酶升高和手腳麻木。

如果意外或誤服大劑量異煙肼還可以引發(fā)急性中毒，甚至死亡。

異煙肼引發(fā)肝臟損傷是由于它主要在肝臟代謝，異煙肼的代謝產(chǎn)物具有肝毒性。

異煙肼是一種帶有一個芳環(huán)的小分子水溶性化合物，口服后在胃腸道吸收迅速而完全，一般1至2小時內(nèi)達(dá)到最高血漿濃度，并迅速分布于全身組織，包括穿越血腦屏障進(jìn)入腦組織。

異煙肼主要在肝臟代謝，代謝途徑主要有兩條，一是通過N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）乙?；?，二是通過酰胺酶水解。

異煙肼的分解速度很大程度上決定于肝臟的乙?；芰?，也就是NAT的活性。

NAT有兩種亞型，NAT1分布于全身各組織細(xì)胞，肝細(xì)胞質(zhì)中主要是NAT2。就是說，NAT2是異煙肼乙?；闹饕?。

在人類，遺傳決定不同個體NAT2活性有顯著差異。在快速乙?；傅娜水悷熾孪胨テ跒?至2小時，而慢速乙酰化酶個體消除半衰期為2至5小時。

由于NAT2的固有缺失，狗的異煙肼代謝類似于人類慢速乙?；瘋€體，消除半衰期為2至5小時。

這就意味著，同樣劑量情況下，異煙肼在狗體內(nèi)更容易集聚，也就更容易造成中毒。

異煙肼的神經(jīng)損害是由于它影響維生素B6的代謝。異煙肼與活性形式的維生素B6，即吡哆醛5-磷酸（P5P）結(jié)合，形成異煙酰肼，使之更易于從尿液中排泄，從而容易導(dǎo)致維生素B6耗竭。

異煙肼衍生物還抑制維生素B6轉(zhuǎn)化成活性形式的吡哆醛磷酸激酶的活性，干擾維生素B6向P5P的轉(zhuǎn)化。

即使服用常規(guī)治療劑量的異煙肼，對維生素B6代謝的干擾也會造成神經(jīng)損害，主要表現(xiàn)為外周神經(jīng)炎，手腳麻木。因此，服用過異煙肼治療肺結(jié)核的人都知道，需要同時常規(guī)補(bǔ)充維生素B6.

大劑量服用異煙肼導(dǎo)致體內(nèi)維生素B6耗竭，是造成急性中毒的主要機(jī)制。

異煙肼急性中毒

我們知道，γ氨基丁酸，即GABA使中樞神經(jīng)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。GABA與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸保持動態(tài)平衡，維持著我們正常的精神狀態(tài)。

GABA的生成是在谷氨酸脫羧酶作用下的由谷氨酸轉(zhuǎn)化而來。

活性形式的維生素B6，即P5P，是谷氨酸脫羧酶重要的輔助因子。

當(dāng)服用中毒劑量異煙肼，P5P耗竭，GABA不能合成，谷氨酸堆積，結(jié)果令人陷入不受抑制的興奮狀態(tài)，導(dǎo)致危及生命的癲癇發(fā)作。

這種癲癇發(fā)作是由于維生素B6缺乏的結(jié)果，因而通常的抗癲癇藥物難以控制。

反復(fù)發(fā)作的難治性癲癇發(fā)作是異煙肼急性中毒的最為突出的表現(xiàn)。

另外，大劑量異煙肼還干擾體內(nèi)乳酸的代謝，導(dǎo)致乳酸酸中毒。

常規(guī)治療難以控制的癲癇發(fā)作、乳酸性酸中毒和昏迷，是異煙肼急性中毒的經(jīng)典三聯(lián)征表現(xiàn)。

狗異煙肼中毒死亡

如上所述，由于狗缺乏NAT2，異煙肼代謝更為緩慢，因而更容易在體內(nèi)堆積，更容易發(fā)生中毒。

無論是在人或狗，大劑量口服異煙肼后30至60分鐘內(nèi)就可以觀察到中毒的臨床癥狀。

中毒的嚴(yán)重程度主要決定于異煙肼的劑量。

在狗意外異煙肼中毒和經(jīng)過設(shè)計的實驗研究發(fā)現(xiàn)，以每公斤體重22 mg（最低的只有19mg）劑量口服異煙肼就可以引發(fā)半數(shù)狗癲癇發(fā)作，劑量增加到每公斤體重49 mg可以導(dǎo)致80%的狗癲癇發(fā)作。

如果不進(jìn)行治療，陷入癲癇發(fā)作的狗最終都會死亡。

因此，一般認(rèn)為狗異煙肼中毒的半數(shù)致死劑量（LDL50）為50mg/kg體重，劑量增加到75mg/kg體重基本上可以確保致死。

在一組包括137只狗異煙肼中毒的分析中，多數(shù)狗被投喂的異煙肼劑量為300mg。

這個劑量是有“講究”的。因為，成年人抗結(jié)核用異煙肼的常規(guī)用法是300mg，一次頓服。因此，異煙肼片常規(guī)規(guī)格是每片100mg，或300mg。

由于多數(shù)寵物狗是小型犬，體重通常低于10kg。一次性投喂300mg，每kg體重的劑量就是30mg，超過半數(shù)致癲癇劑量，可以造成大多數(shù)寵物狗中毒。

也就是說，對于小型犬，一次性投喂1片（300mg）異煙肼，通?？梢栽?到2小時內(nèi)致死。

成年人體重通常50至75kg，1次服用300mg，每kg體重劑量僅有4到6mg，因而是安全的。

成年人與狗的體重通常相差5、6倍，這就是異煙肼“只毒狗，對人無害”的秘密所在。