背景及概述[1]
結(jié)核病是由結(jié)核桿菌引起的一種慢性傳染病，在全世界廣泛流行。全球每年新增約900萬(wàn)結(jié)核病患者，大約200萬(wàn)患者死于結(jié)核病。我國(guó)屬全球結(jié)核病高發(fā)國(guó)家，目前結(jié)核病患者數(shù)量居世界第2位。結(jié)核病治療過(guò)程中患者可能出現(xiàn)各種不同程度的藥物不良反應(yīng)(adversedrugreactions，ADＲs)，而影響結(jié)核病的防治?？菇Y(jié)核藥最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、肝臟毒性、關(guān)節(jié)損害、神經(jīng)功能障礙、變態(tài)反應(yīng)等，其中肝毒性是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。異煙肼和利福平均是WHO推薦的一線抗結(jié)核藥。異煙肼和利福平均在肝臟代謝，一系列研究表明異煙肼和利福平均具有肝臟毒性。
作用與用途[2]
對(duì)結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的抑制和殺滅作用，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌同樣有效，為抗結(jié)核病的首選藥物，用量小，易口服，且能透過(guò)血腦屏障，作為結(jié)核性腦膜炎的首選藥。臨床用于各型肺結(jié)核的進(jìn)展期、溶解播散期、吸收好轉(zhuǎn)期及肺外活動(dòng)性結(jié)核等。對(duì)陳舊的硬化型結(jié)核，療效不顯著。
用法與用量[2]
口服：每次0.1g，每日3次。3個(gè)月后可采用沖擊療法，每日0.3～0.4g頓服；或1周2次，每次0.6～0.8g。治療急性肺結(jié)核和腦膜炎：每次0.2～0.3g，每日3次。靜注或靜滴：每次0.3～0.6g，加5%葡萄糖或生理鹽水20～40ml緩慢推注，或加入5%葡萄糖250～500ml中靜滴。
制劑規(guī)格[2]
片劑：0.1g。注射劑：0.1g/2ml。
注意事項(xiàng)[2]
可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如感覺(jué)異常、肌力減退、麻木、疼痛甚則共濟(jì)失調(diào)。大劑量對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有興奮作用，表現(xiàn)為不安、失眠、欣快感。有癲癇和腦外傷史者可引起抽搐和中毒性精神病。可出現(xiàn)肝損害表現(xiàn)：惡心、腹脹、疲乏、黃疸等。偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)(皮疹、藥熱)、粒細(xì)胞和血小板減少，內(nèi)分泌功能障礙。孕婦慎用。不可與氫氧化鋁同服。
作用與用途[2]
對(duì)結(jié)核桿菌高度敏感，對(duì)其他革蘭陰性桿菌也有一定作用，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌(包括耐藥金葡菌)有很強(qiáng)抗菌作用。結(jié)核桿菌對(duì)本品易產(chǎn)生耐藥性，常需聯(lián)合用藥。臨床上用于治療各型結(jié)核病，也用于耐藥金葡菌感染以及沙眼、麻風(fēng)病等。
用法與用量[2]
口服：肺結(jié)核及其他結(jié)核：每日0.45g，必要時(shí)每日0.6g頓服，療程約半年。其他感染：每日0.6～1.2g，分2～3次服。治沙眼：用0.1%液滴眼，每日4～6次。
注意事項(xiàng)[2]
少數(shù)病人可出現(xiàn)如下反應(yīng)：1.食欲不振、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)。2.肝功能異常，同時(shí)合用其他藥物可并發(fā)黃疸。有明顯肝膽疾患或服用其他肝毒藥物者禁用。3.大劑量間歇治療可出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫、全身疼痛等流感樣癥狀，偶見(jiàn)皮疹、瘙癢、剝脫性皮炎、白細(xì)胞、血小板減少、溶血性貧血甚至休克等。4.其他不良反應(yīng)有頭痛、嗜睡、乏力、肢體麻木、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、視力模糊、月經(jīng)不調(diào)等。5.利福平本身呈磚紅色，故糞、尿、淚、唾液、汗液等排泄物，可染成磚紅色，宜事先告訴服用者。6.老年人、幼兒、營(yíng)養(yǎng)不良者慎用。妊娠3個(gè)月者禁用。服藥期間應(yīng)定期檢查肝、腎功能及血、尿常規(guī)。
制備[1]
異煙肼制備如下：往2000ml三口瓶中加入200g(1.62mol)異煙酸，1200g乙醇，16.4g(0.162mol)三乙胺，攪拌降溫至0℃～5℃，緩慢滴加212g(1.78mol)氯化亞砜，滴加完畢，控溫0℃～5℃保溫2小時(shí)，然后升溫至20℃～25℃保溫20小時(shí)，反應(yīng)完畢，減壓濃縮得油狀物，將119g(2.43mol)水合肼加入，升溫至70℃～75℃，保溫10小時(shí)后，加入稀釋液(水350g)，適當(dāng)升溫，溶解，得異煙肼粗品的水溶液，加入活性炭10g，70℃～75℃保溫半小時(shí)后，過(guò)濾，濾液先自然冷卻6小時(shí)，再緩慢冷至0℃，過(guò)濾，干燥，得異煙肼成品，純度99.94％，單雜均小于0.10％，雜質(zhì)J未檢出，總收率86％。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證：按上述色譜條件，最后得到的異煙肼成品與異煙肼標(biāo)準(zhǔn)品的出峰位置能完全重合，同時(shí)，異煙肼成品的紅外圖譜與異煙肼標(biāo)準(zhǔn)品的紅外圖譜完全一致，由此可見(jiàn)，所得異煙肼成品為異煙肼。
主要參考資料
[1] 異煙肼和利福平肝臟毒性研究進(jìn)展
[2] 常用臨床藥物手冊(cè)
[3] CN201510537342.1一種異煙肼的制備方法