近日，韓國Choi J等在消化&肝病領(lǐng)域的權(quán)威國際期刊《肝臟病學》（Hepatology，2019年影響因子：14.971）雜志在線發(fā)表了韓國的一項歷史性隊列研究，在1695例乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)肝癌切除術(shù)后患者中，再次比較了富馬酸替諾福韋酯（TDF）與恩替卡韋（ETV）治療的肝癌復發(fā)率及生存率，使慢性乙型肝炎（CHB）一線抗病毒藥在降低肝癌風險方面的差異又一次引發(fā)領(lǐng)域內(nèi)專家學者的關(guān)注。

事實上，2018年，Choi J等即在《美國醫(yī)學會雜志·腫瘤學》（JAMA Oncology）雜志發(fā)表了一項納入24156例CHB初治成人患者的韓國全國性隊列研究，結(jié)果顯示TDF可較ETV進一步降低HCC風險32%。當時領(lǐng)域內(nèi)對這一研究持謹慎解讀態(tài)度，認為兩組患者隨訪時間不一致、TDF組隨訪時間短、HBV感染人群HCC發(fā)生風險低以及回顧性分析本身存在的偏倚等可能均會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。但與這一研究不同，本次在外科系統(tǒng)開展的這項隊列研究正好解決了上述大部分的問題，并且再次證實了在接受根治性切除術(shù)的HBV相關(guān)HCC患者中，與ETV相比，TDF可顯著降低HCC復發(fā)風險并改善患者的整體生存率，增加了TDF在降低HCC風險方面更優(yōu)的支持數(shù)據(jù)。

研究簡介

既往研究表明，與ETV相比，CHB患者應用TDF與HCC發(fā)生風險顯著降低相關(guān)。本項歷史性隊列研究的目的則是在比較HBV相關(guān)性肝癌患者在術(shù)后接受TDF或ETV治療的肝癌復發(fā)率和生存率。

研究在2010年~2018年間，于韓國連續(xù)性納入了1695例BCLC分期0~A期，并接受了根治性肝癌切除術(shù)的HBV相關(guān)HCC患者，這些患者在術(shù)后接受了ETV（n=813）或TDF（n=882）治療的患者。從HCC切除術(shù)之日起，研究者即通過傾向評分匹配和多變量校正的Cox回歸分析，比較ETV組和TDF組患者的復發(fā)和總生存率。

分析患者基線特點，與ETV組相比，TDF組患者基線指標相對更差，包括血清HBV DNA（≥2000 IU/ml）和ALT水平更高、腫瘤體積更大、更多的患者為BCLC A期及存在HCC微血管侵犯、更少患者為BCLC 0期。通過傾向性匹配評分配對，研究確保了兩組的基線數(shù)據(jù)可比。

研究所納入的患者平均年齡為54.8歲，男性為1294例（76.3％）。在接受ETV或TDF持續(xù)治療的中位隨訪期37.6個月中，561例（33.1％）患者HCC復發(fā)、144例死亡（8.4％）、22例（1.3％）接受了肝移植。

傾向評分匹配分析顯示，與ETV相比，TDF治療組的無復發(fā)生存率（P=0.02）和總生存率（P=0.03）顯著更高（圖）。多變量校正分析進一步顯示，TDF治療與更低的肝癌復發(fā)率（HR=0.82，95％CI為0.68-0.98，P=0.03）以及死亡或移植風險（HR=0.62；95％CI為0.44-0.88， P=0.01）相關(guān)；TDF治療是術(shù)后早期復發(fā)（＜2年；HR=0.79，P=0.03）和晚期復發(fā)（≥2年；HR=0.68，P=0.03）的獨立保護因子。

圖  兩組患者的無復發(fā)生存率及總生存率

研究解讀

關(guān)注不同一線NUCs對HBV相關(guān)HCC患者術(shù)后復發(fā)影響的差異，為臨床提供參考

CHB是HCC的主要致病原因之一，盡管近年來肝癌診療取得了顯著進展，但患者的預后仍有待改善，其中重要的原因之一即為肝內(nèi)HCC復發(fā)率居高不下[3-4]。研究顯示，HBV相關(guān)性HCC患者術(shù)后HCC復發(fā)率高和總生存率降低與高病毒載量相關(guān)。而應用核苷（酸）類似物（NUCs）被證實可有效降低HBV負荷，進而降低肝癌復發(fā)的風險，并提高肝癌切除術(shù)后患者的生存率[5-9]。因此，國內(nèi)外多部指南建議，在HBV相關(guān)肝癌的根治性手術(shù)治療前和（或）之后，應使用NUCs以預防疾病進展并降低HCC復發(fā)的風險。

ETV和TDF是國內(nèi)外指南推薦的一線NUCs，兩者具有相似的高效抗病毒作用和低耐藥率。那兩者對HBV相關(guān)肝癌術(shù)后復發(fā)率是否存在影響？既往有一項小型回顧性研究對其進行了探索[10]。其結(jié)果顯示，在肝切除術(shù)后應用TDF可較ETV降低HCC復發(fā)風險，與上述研究結(jié)果一致，但這項研究受限于其研究人群的數(shù)量少及異質(zhì)性等。因此，可以說，Choi J等開展的這項大規(guī)模的歷史隊列研究是當前唯一一項比較ETV和TDF對HBV相關(guān)HCC患者術(shù)后復發(fā)率影響的大樣本回顧性隊列研究，對臨床具有重要參考價值。

TDF更顯著降低肝癌術(shù)后復發(fā)的可能機制或源于其積極的免疫調(diào)節(jié)作用

2018年，發(fā)表在Gut上的一項研究表明，TDF治療HBV感染患者可誘導產(chǎn)生更高的干擾素（IFN）-λ3水平，而ETV治療則不能。IFN-λ3在包括HCC在內(nèi)的多種癌癥小鼠模型中均顯示出強大的抗腫瘤活性，這可能是導致TDF和ETV在HCC發(fā)生和復發(fā)風險方面產(chǎn)生差異的原因。

另外，2019年發(fā)表在Hepatology上的一項體外研究則表明，用TDF預處理外周血單個核細胞，可抑制腸脂多糖（LPS）介導的白介素（IL）-10的產(chǎn)生，同時以劑量依賴的方式誘導IL-12p70和腫瘤壞死因子（TNF）-α的產(chǎn)生。從這幾種細胞因子的功能分析，IL-10可抑制抗原特異性CD8+T細胞，因此，IL-10的下調(diào)可以恢復T細胞和NK細胞的功能；相反，IL-12可直接刺激T細胞和NK細胞誘導產(chǎn)生IFN-γ，其水平上調(diào)即能恢復被耗竭的CD8+T細胞的功能，從而發(fā)揮積極的抗病毒和抗腫瘤免疫等重要功能?？梢哉f，Choi J等開展的這項研究觀察到的結(jié)果與這些體外研究結(jié)果一致。

TDF改善無復發(fā)生存，可能源于其預防新HCC的復發(fā)

除了關(guān)注肝癌復發(fā)率，研究者還評估了TDF和ETV對患者無復發(fā)生存（RFS）率及總生存率的影響，結(jié)果顯示，與ETV相比，TDF治療患者復發(fā)生存率顯著增加，同時總生存率也升高。

一般認為，肝切除術(shù)后2年內(nèi)的早期復發(fā)多由原發(fā)性腫瘤的擴散引起，而2年后晚期復發(fā)多由于其余肝臟的自發(fā)腫瘤[3,4,16]。值得關(guān)注的是，在本項研究中，TDF組和ETV組的RFS率從肝切除術(shù)后1年起即開始出現(xiàn)差異。同時，無論是早期還是晚期，TDF均可較ETV顯著降低HCC復發(fā)風險，但兩組晚期HCC復發(fā)的風險差異（HR=0.68）較早期（HR=0.79）更為顯著。這提示，兩組在復發(fā)率方面的差異可能是源于TDF預防了新HCC的復發(fā)。

事實上，對于TDF和ETV兩種一線NUCs在降低HBV感染患者HCC風險方面的差異，近年來有多項研究數(shù)據(jù)進行了探索與分析?？傮w上，越來越多的研究證實，與ETV相比，TDF治療CHB患者可進一步降低HCC發(fā)生風險，包括同樣是Choi J研究團隊在2018年發(fā)表于JAMA oncology上的韓國全國性隊列研究（n=24156）[2]、我國香港研究者基于香港醫(yī)保數(shù)據(jù)庫開展的大樣本研究（n=29350）[17]等，而尚未有ETV較TDF進一步降低HCC發(fā)生風險的研究報道。對于產(chǎn)生這一差異的可能機制，結(jié)合既往研究結(jié)果，可以得到一些啟示。

HBV感染是我國肝癌最主要發(fā)病原因，重視對這一部分患者HCC風險的管理，盡可能地降低其發(fā)生HCC的風險，對于我國肝癌的整體防控至關(guān)重要。這也正是不同一線NUCs在降低HCC風險方面差異相關(guān)研究受到高度關(guān)注的原因。Choi J等研究者開展的系列研究為臨床實踐帶來了重要提示，TDF在降低HCC風險方面表現(xiàn)出的優(yōu)勢值得臨床關(guān)注，未來應進一步開展相關(guān)機制研究，深入探討不同NUCs在預防HCC發(fā)生方面的機制，為臨床優(yōu)化的用藥提供更多更加確證的參考。

參考文獻：

1.Jonggi Choi, Chanyoung Jo, et al. Tenofovir vs. Entecavir on Recurrence of Hepatitis B Virus-Related Hepatocellular Carcinoma after Surgical Resection. Hepatology. 2020 Apr 23. doi: 10.1002/hep.31289. Online ahead of print.

2.Choi J, Kim HJ, Lee J, Cho S, Ko MJ, Lim YS. Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B: A Korean Nationwide Cohort Study. JAMA Oncol 2019;5:30-36.

3.Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E, Ohkubo T, Hasegawa K, Miyagawa S,Sugawara Y, et al. Risk factors contributing to early and late phase intrahepaticrecurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol 2003;38:200-207.

4.Poon RT, Fan ST, Ng IO, Lo CM, Liu CL, Wo