【概述】

門冬氨酸鳥氨酸在體內(nèi)可提供尿素和谷氨酰胺合成的底物。谷氨酰胺是氨的解毒產(chǎn)物，同時(shí)也是氨的儲(chǔ)存及運(yùn)輸形式。在生理和病理?xiàng)l件下，尿素的合成及谷氨酰胺的合成會(huì)受到鳥氨酸、門冬氨酸和其他二羧基化合物的影響。鳥氨酸幾乎涉及尿素循環(huán)的活化和氨的解毒的全過程。在此過程中形成精氨酸，繼而分離出尿素形成鳥氨酸。門冬氨酸參與肝細(xì)胞內(nèi)核酸的合成，以利于被損傷的肝細(xì)胞的修復(fù)。另外，由于門冬氨酸對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)三羧酸循環(huán)代謝過程的間接促進(jìn)作用，促進(jìn)了肝細(xì)胞內(nèi)的能量合成，利于損傷肝細(xì)胞的修復(fù)，加快肝功能的恢復(fù)。在臨床上用于因急、慢性肝?。ㄈ绺餍透窝?、肝硬化、脂肪肝、肝炎后綜合癥）引發(fā)的血氨升高及治療肝性腦病，如伴發(fā)或繼發(fā)于肝臟解毒功能受損（如肝硬化）的潛在性或發(fā)作期肝性腦病，尤其適用于治療肝昏迷早期或肝昏迷期的意識(shí)模糊狀態(tài)。

【理化性質(zhì)】

門冬氨酸鳥氨酸為L(zhǎng)-鳥氨酸和L-門冬氨酸通過化學(xué)合成制備得到的穩(wěn)定的二肽化合物，在水中極易溶解，在甲醇或乙醇中幾乎不溶。本品進(jìn)入人體內(nèi)，即分解為門冬氨酸和鳥氨酸，能直接參與肝細(xì)胞代謝，并能激活肝臟解毒功能中的兩個(gè)關(guān)鍵酶，因而能夠協(xié)助清除對(duì)人體有害的自由基，增強(qiáng)肝臟的排毒功能，迅速降低過高的血氨，促進(jìn)肝細(xì)胞自身的修復(fù)和再生，從而有效地改善肝功能，恢復(fù)機(jī)體能量平衡。

【藥理作用及作用機(jī)制】

在體內(nèi)，門冬氨酸鳥氨酸通過產(chǎn)生兩種氨基酸即門冬氨酸和鳥氨酸，作用于兩個(gè)主要的氨解毒途徑—尿素合成和谷氨酰胺合成。 尿素合成發(fā)生在門脈周圍的肝細(xì)胞內(nèi)，鳥氨酸同時(shí)作為兩種酶—鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶和氨基甲酰—磷酸鹽合成酶的催化劑和底物，參與氨合成尿素的過程。 谷酰胺的合成發(fā)生在肝靜脈周圍的肝細(xì)胞內(nèi)，尤其是在病理的狀態(tài)下，門冬氨酸鹽和其它二羧化物，如鳥氨酸的代謝產(chǎn)物，被肝靜脈周圍的肝細(xì)胞攝入，合成谷酰胺，并以谷酰胺的形式結(jié)合氨，在生理和病理狀態(tài)下，谷酰胺都作為一種結(jié)合氨的氨基酸，它不僅能讓氨以無(wú)毒的形式排出，同時(shí)也能激活重要的尿素循環(huán)及細(xì)胞間的谷酰胺交換。 在生理狀態(tài)下，門冬氨酸鳥氨酸的作用不僅限于尿素合成，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)谷酰胺的合成增加有降低血氨水平的作用，一些臨床試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)他們有改善支鏈氨基酸和芳香氨基酸比例的作用。 另外，由于門冬氨酸對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)三羧酸循環(huán)代謝過程的促進(jìn)作用，促進(jìn)了肝細(xì)胞內(nèi)的能量產(chǎn)生，使得被損傷的肝細(xì)胞功能得以恢復(fù)。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

門冬氨酸鳥氨酸的清除速率快，半衰期為0.3～0.4小時(shí)。部分門冬氨酸鹽以原形的形式從尿中排出。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：10名空腹健康受試者口服單劑量5g門冬氨酸鳥氨酸（血濃測(cè)定間隔與靜脈滴注相同），在服藥后30至60分鐘[9]鳥氨酸達(dá)到峰濃度，比基線值高5倍并在7小時(shí)內(nèi)降到基線水平，鳥氨酸藥時(shí)曲線下面積（AUC）為1143μmol?h/L，與靜脈滴注相似。生物利用度約為82%?？诜T冬氨酸鳥氨酸在上消化道幾乎完全分解為門冬氨酸和鳥氨酸。其主要代謝產(chǎn)物從尿中排泄。

【毒性】

本品用鼠和狗為研究對(duì)象，以靜脈輸液的方式給藥，采用單次和連續(xù)靜脈輸液 4周的給藥方式，觀察門冬氨酸鳥氨酸的毒性。在劑量小于 1500 毫克/公斤體重時(shí)，未見任何毒性反應(yīng)。

【不良反應(yīng)】

門冬氨酸鳥氨酸的不良反應(yīng)較少，偶爾會(huì)有惡心，少數(shù)病例出現(xiàn)嘔吐。總的來說，上述癥狀都是一過性的，不需要停止治療。減少藥物使用劑量或減慢輸液速度，這些不良反應(yīng)就可以消失。

【應(yīng)用】　

1.肝病領(lǐng)域

（1）肝性腦病 在2014年美國(guó)肝病協(xié)會(huì)和歐洲肝病協(xié)會(huì)慢性肝炎致肝性腦病實(shí)踐指南中，門冬氨酸鳥氨酸被推薦用于肝性腦病的治療，一項(xiàng)最新的關(guān)于門冬氨酸鳥氨酸治療肝硬化合并肝性腦病的Meta分析中，8篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共646例患者被納入，結(jié)果顯示，門冬氨酸鳥氨酸能夠顯著改善顯性肝性腦病與輕微型肝性腦病患者的臨床癥狀，且能夠明顯降低患者的血氨含量。國(guó)內(nèi)研究中，應(yīng)用門冬氨酸鳥氨酸治療輕微型肝性腦病，對(duì)臨床療效和安全性進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示，所有患者經(jīng)門冬氨酸鳥氨酸治療后DST、線追蹤實(shí)驗(yàn)、血氨、ALT、AST、凝血酶原時(shí)間、外周血紅細(xì)胞、白血細(xì)胞顯著優(yōu)于治療前，另一項(xiàng)研究中，應(yīng)用門冬氨酸鳥氨酸顆粒治療輕微型肝性腦病，比較患者的生活質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，門冬氨酸鳥氨酸能夠有效降低血氨并改善智力測(cè)驗(yàn)指標(biāo)，提高生活質(zhì)量。兩者存在顯著差異。

（2）脂肪性肝病 脂肪性肝病根據(jù)患者有無(wú)過量飲酒史，分為酒精性肝病和非酒精性脂肪肝。門冬氨酸鳥氨酸顆粒劑對(duì)肝臟脂肪變性及肝臟炎癥均有一定的治療作用，且對(duì)于中重度脂肪肝患者顯示出更好的改善肝臟脂肪變性的作用。

（3）病毒性肝炎 一項(xiàng)門冬氨酸鳥氨酸治療延緩乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭進(jìn)展的回顧性研究中，67例HBV感染相關(guān)的慢加急性肝衰竭67例，將門冬氨酸鳥氨酸分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組采用常規(guī)內(nèi)科治療，包括護(hù)肝、抗病毒、抗生素及對(duì)癥治療。治療組在內(nèi)科常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用門冬氨酸鳥氨酸治療，研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，治療組中各指標(biāo)的變化趨勢(shì)相對(duì)集中，其中ALT、AST在兩組中的下降趨勢(shì)相似，但在治療組中下降更為集中，血氨、Tbi1的下降趨勢(shì)在對(duì)照組中較分散，在治療組中較集中，凝血酶原活動(dòng)度（PTA）在兩組中均升高，其上升趨勢(shì)在治療組中更為集中，從各指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化可得出治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

（4）肝硬化

（5）藥物性肝損 門冬氨酸鳥氨酸能顯著降低藥物性肝損患者的 ALT、AST、TBI1、GGT、ALT的水平。

（6）慢性肝病GCT的改善 門冬氨酸鳥氨酸適合患者長(zhǎng)療程服用，停藥后不易反彈，安全性高。

（7）TIPPS術(shù)后治療 門冬氨酸鳥氨酸對(duì)各類肝臟疾病，如肝性腦病，藥物性肝損，脂肪肝，慢性肝炎等都有良好的治療效果，正逐漸成為治療各種肝臟疾病的主要治療用藥。

2.腫瘤領(lǐng)域 國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究表明，在化療期間加用門冬氨酸鳥氨酸，取得了滿意療效，將惡性腫瘤患者隨機(jī)分為兩組進(jìn)行化療，治療組33例，在化療基礎(chǔ)上加用門冬氨酸鳥氨酸保肝治療，對(duì)照組32例，進(jìn)行單純化療，連續(xù)給藥14天，每2周復(fù)查肝功能，結(jié)果治療組患者ALT、AST、GGT較對(duì)照組明顯降低。另一項(xiàng)對(duì)門冬氨酸鳥氨酸對(duì)胃腸道腫瘤患者化療中的保護(hù)作用的研究顯示，使用門冬氨酸鳥氨酸能降低Ⅱ度以上肝功能損傷發(fā)生率，改善化療后體重及KPS評(píng)分，降低化療后體重下降及KPS評(píng)分下降發(fā)生率。 門冬氨酸鳥氨酸能夠明顯改善化療藥物造成的肝臟損傷，提高腫瘤患者的治療效果。

3.外科手術(shù)領(lǐng)域 外科手術(shù)對(duì)患者的全身臟器都是一次打擊，而術(shù)后的肝功能損傷也是常見的并發(fā)癥，門冬氨酸鳥氨酸能夠預(yù)防及治療術(shù)后的肝功能損傷，促進(jìn)患者的術(shù)后恢復(fù)。

圖1為門冬氨酸鳥氨酸注射液

【主要參考資料】

[1]李志強(qiáng). 門冬氨酸鳥氨酸注射液的研究[D].北京理工大學(xué),2015.

[2]成軍.門冬氨酸鳥氨酸的肝病臨床應(yīng)用與研究進(jìn)展[J].中國(guó)肝臟病雜志(電子版),2015,7(03):49-51.