門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸于20世紀(jì)60年代研發(fā)于德國(guó)，在臨床上最早用于解酒與肝性腦病的治療。隨著臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的積累，門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸在肝臟疾病的治療中得到了更加廣泛的應(yīng)用，對(duì)肝性腦病、藥物性肝損、脂肪肝、慢性肝炎等疾病取得了確切的療效，得到了臨床醫(yī)師的廣泛認(rèn)可。本文就門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸近年來(lái)相關(guān)臨床應(yīng)用及最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
肝病領(lǐng)域
1.肝性腦?。℉E）
在2014年美國(guó)肝病協(xié)會(huì)和歐洲肝病協(xié)會(huì)慢性肝炎致肝性腦病實(shí)踐指南中，門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸被推薦用于肝性腦病的治療。一項(xiàng)最新的關(guān)于門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療肝硬化合并肝性腦病的Meta分析中，8篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共646例患者被納入，結(jié)果顯示，門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸能夠顯著改善顯性肝性腦病與輕微型肝性腦病(MHE)患者的臨床癥狀，且能夠明顯降低患者的血氨含量。
國(guó)內(nèi)研究中，應(yīng)用門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療MHE，對(duì)臨床療效和安全性進(jìn)行觀察。結(jié)果顯示，所有患者經(jīng)門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療后NCT A、B、DST、線追蹤實(shí)驗(yàn)、血氨、ALT、AST、凝血酶原時(shí)間、外周血紅細(xì)胞、白細(xì)胞顯著優(yōu)于治療前。另一項(xiàng)研究中，應(yīng)用門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸顆粒治療MHE，比較患者的生活質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸能夠有效降低血氨并改善智力測(cè)驗(yàn)指標(biāo)，提高患者生活質(zhì)量，兩組存在顯著性差異。
2.脂肪性肝病
脂肪性肝病根據(jù)患者有無(wú)過(guò)量飲酒史，分為酒精性肝病(ALD)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)。200例患者(酒精性脂肪肝140例，酒精性肝炎60例)隨機(jī)分為兩組，治療組用門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療，對(duì)照組用肝安注射液治療。結(jié)果顯示，治療結(jié)束時(shí)，治療組的生化指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)(P＜0.05)，ALT及AST水平低于對(duì)照組(P＜0.05)。
國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心平行對(duì)照臨床研究中，87例非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者納入研究組，門(mén)冬氨酸-鳥(niǎo)氨酸顆粒劑治療患者12周，結(jié)果顯示治療后患者不僅肝脾CT比值較治療前升高，血清ALT、AST、GGT及TG水平也均有不同程度的改善，且隨著藥物劑量的提高，藥物療效也進(jìn)一步增強(qiáng)，提示門(mén)冬氨酸-鳥(niǎo)氨酸顆粒劑對(duì)肝臟脂肪變性及肝臟炎癥均有一定的治療作用，且對(duì)于中重度脂肪肝(肝脾CT比值＜0.7)患者顯示出更好的改善肝臟脂肪變性的作用。
3.病毒性肝炎
一項(xiàng)門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療延緩HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭進(jìn)展的回顧性研究中，67例HBV感染相關(guān)的慢加急性肝衰竭患者67例，根據(jù)有無(wú)應(yīng)用門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組采用常規(guī)內(nèi)科治療。包括護(hù)肝、抗病毒、抗生素及對(duì)癥治療。治療組在內(nèi)科常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，治療組中各指標(biāo)的變化趨勢(shì)相對(duì)集中，其中ALT、AST在兩組中的下降趨勢(shì)相似，但在治療組中下降更為集中。血氨，TBil的下降趨勢(shì)在對(duì)照組中較分散，在治療組中較集中。凝血酶原活動(dòng)度(PTA)在兩組中均升高，其上升趨勢(shì)在在治療組中更為集中，從各指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化可得出治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。
4.肝硬化
德國(guó)一項(xiàng)研究驗(yàn)證了門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸對(duì)肝硬化患者血氨及氨基酸的影響。10名肝硬化患者隨機(jī)進(jìn)行4個(gè)注射系列中的1個(gè)，每個(gè)系列由4個(gè)8小時(shí)注射組成(9 am～5pm)，對(duì)照劑為氯化鈉。在相隔的時(shí)間內(nèi)，變換順序給予門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸5g、10g、20g、40g。結(jié)果顯示，對(duì)照劑和給予門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸5 g的患者餐后血氨顯著升高，而給予門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸10g、20g、40g的患者血氨升高不明顯。同時(shí)門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸引起血液中支鏈氨基酸濃度升高，芳香族氨基酸濃度降低。
5.藥物性肝損
國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究中，46例藥物性肝損的患者被隨機(jī)分為兩組，結(jié)果顯示，門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸能顯著降低藥物性肝損患者ALT、AST、TBil、GGT及ALP的水平?；颊咧委?～6周后，臨床癥狀明顯緩解，僅1例出現(xiàn)一過(guò)性惡心、嘔吐的不良反應(yīng)，酶學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)及膽紅素指標(biāo)均較對(duì)照組明顯下降。
6.慢性肝病
GGT的改善 200例慢性肝病患者根據(jù)治療12周后血清GGT結(jié)果分為三組，采取不同的治療劑，患者均維持初始劑量治療至24周。檢測(cè)肝功能，比較分析各組患者血清GGT正常率。結(jié)果顯示，對(duì)血清GGT短期未恢復(fù)正常的患者按原劑量鞏固治療24周，門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸較復(fù)方甘草酸苷療效更加顯著。門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸適合患者長(zhǎng)療程服用，停藥后不易反彈，安全性高。
7.TIPPS術(shù)后治療
40例TIPPS術(shù)后的患者被隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組給予門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在術(shù)后患者的血氨含量在實(shí)驗(yàn)組明顯降低，此外在心理測(cè)試的評(píng)分中，實(shí)驗(yàn)組的患者的測(cè)試結(jié)果較對(duì)照組患者明顯更好。門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸對(duì)各類(lèi)肝臟疾病，如肝性腦病，藥物性肝損，脂肪肝，慢性肝炎等都有良好的治療效果，正逐漸成為治療各種肝臟疾病的主要治療用藥。
外科手術(shù)領(lǐng)域
35例膽囊炎腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者，按給藥方式的不同隨機(jī)分為2組，治療組給予門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療，2次/d，術(shù)前1d開(kāi)始應(yīng)用至術(shù)后出院，最長(zhǎng)時(shí)間為7d，對(duì)照組給予常規(guī)護(hù)肝治療，結(jié)果治療組圍手術(shù)期肝功能指標(biāo)明顯好于對(duì)照組。
門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸對(duì)肝切除術(shù)后肝功能損害也有顯著的效果，對(duì)照組行常規(guī)護(hù)肝治療，治療組從術(shù)前第1天至術(shù)后第10天加用門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療。結(jié)果顯示，治療組術(shù)后ALT、AST及TBil明顯低于對(duì)照組，并且術(shù)后1周內(nèi)肝功能恢復(fù)正常。
外科手術(shù)對(duì)患者的全身臟器都是一次打擊，而術(shù)后的肝功能損傷也是常見(jiàn)的并發(fā)癥。門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸能夠預(yù)防及治療術(shù)后肝功能損傷，促進(jìn)患者的術(shù)后恢復(fù)。
研究進(jìn)展
除了門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸通過(guò)經(jīng)典的三羧酸循環(huán)和鳥(niǎo)氨酸循環(huán)達(dá)到抗炎保肝護(hù)肝的臨床療效的藥理機(jī)制外，國(guó)外最新的研究表明，門(mén)冬氨酸能夠通過(guò)N-甲基-D門(mén)冬氨酸(NMDA)受體抑制炎性小體的活性從而達(dá)到降低肝臟炎性反應(yīng)。NMDA受體是是離子型興奮性谷氨酸受體的一種亞型，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞、突觸可塑性、學(xué)習(xí)記憶等生理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。其在神經(jīng)系統(tǒng)中的研究較多，而最新研究發(fā)現(xiàn)，NMDA受體在肝臟炎性反應(yīng)中同樣發(fā)揮著重要的作用。該研究使用門(mén)冬氨酸激活NMDA受體，β-arrestin-2的活性隨之升高，NF-κB及炎性小體的表達(dá)下降，IL-1β和IL-18的表達(dá)也隨之下降，并驗(yàn)證了NMDA-β-視紫紅質(zhì)抑制蛋白-2-NF-κB-炎性小體的調(diào)解通路。隨后的病理學(xué)研究也證實(shí)，門(mén)冬氨酸明顯改善肝臟的炎性病變。
此外，門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸最早在德國(guó)曾用于解酒的治療，在我國(guó)也可見(jiàn)門(mén)冬氨酸用于治療急性酒精中毒，可明顯縮短重度酒精中毒者神志轉(zhuǎn)清時(shí)間的報(bào)道，然而其具體藥理機(jī)制并不明確。而酒精在神經(jīng)系統(tǒng)中正好為NMDA受體的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，另一篇文獻(xiàn)則證明，酒精對(duì)NMDA受體敲除的小鼠的鎮(zhèn)靜時(shí)間比正常小鼠更長(zhǎng)，因此，門(mén)冬氨酸通過(guò)NMDA受體達(dá)到解酒的治療效果很可能是其潛在的作用機(jī)制。
結(jié)語(yǔ)
門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸最早在糾正肝性腦病和亞臨床型肝性腦病中得到臨床醫(yī)師的肯定。隨著臨床研究的進(jìn)展，門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸被發(fā)現(xiàn)對(duì)肝細(xì)胞保護(hù)、修復(fù)，減輕肝細(xì)胞損傷，降低肝臟炎性反應(yīng)等方面都有一定作用。目前，門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸已作為保肝護(hù)肝藥物，被應(yīng)用于各種慢性肝炎，藥物性肝損，脂肪肝等疾病的治療。最新的關(guān)于NMDA受體的研究，進(jìn)一步證實(shí)的門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸在炎性因子調(diào)節(jié)通路上的抗炎作用，這種新抗炎作用機(jī)制在未來(lái)的臨床研究中也非常具有研究?jī)r(jià)值。