熊膽的使用最早可以追溯到我國唐代，作為我國古代四大名貴動物藥之一，在唐代《藥性論》中首次記載，謂之“主小兒五疳，殺蟲，治惡瘡”。后《本草綱目》載其具有“退熱，清心，平肝，明目去翳，殺蛔、蟯蟲”的作用。在日本，熊膽也作為名貴藥材在過去一直被上流社會當(dāng)做保健藥品使用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，熊去氧膽酸是熊膽的主要活性成分。
熊膽的使用最早可以追溯到我國唐代，作為我國古代四大名貴動物藥之一，在唐代《藥性論》中首次記載，謂之“主小兒五疳，殺蟲，治惡瘡”。后《本草綱目》載其具有“退熱，清心，平肝，明目去翳，殺蛔、蟯蟲”的作用。在日本，熊膽也作為名貴藥材在過去一直被上流社會當(dāng)做保健藥品使用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，熊去氧膽酸是熊膽的主要活性成分。1927年，一位日本科學(xué)家從熊膽汁中成功分離出純凈的熊去氧膽酸晶體，并將其命名為ursodeoxycholicacid，“urso”在拉丁語中即表示“熊”的意思，簡稱UDCA。1936年，UDCA的化學(xué)結(jié)構(gòu)被確定。1954年，科學(xué)家建立了高效合成UDCA的方法。二十世紀(jì)七十年代后期，人們發(fā)現(xiàn)大劑量服用UDCA可以溶解膽固醇結(jié)石，由于UDCA肝毒性較低，于是迅速取代了先前被發(fā)現(xiàn)也具有同樣作用但肝毒性較大的鵝去氧膽酸，從此UDCA的藥用價(jià)值被西方國家認(rèn)可并開始大量生產(chǎn)使用。二十世紀(jì)八十年代末，腹腔鏡膽囊切除術(shù)開始興起，可以快速治愈各種膽石癥，UDCA的地位開始動搖。直到其被發(fā)現(xiàn)可以改善原發(fā)性膽汁性膽管炎(primarybiliary cholangitis, PBC, 原名為primarybiliary cirrhosis)的各項(xiàng)生化指標(biāo)并減緩疾病進(jìn)展，UDCA的藥用價(jià)值才被保留至今，并被美國食品藥品監(jiān)督管理局（foodand drug administration, FDA）認(rèn)證為治療PBC的一線藥物。
熊去氧膽酸的“利膽”機(jī)制
傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為熊膽能清熱、利膽、平肝、解毒，可用來護(hù)肝和明目。針對其主要成分熊去氧膽酸的研究已經(jīng)很多，但關(guān)于其“利膽”作用的藥理學(xué)機(jī)制研究并不完善，尤其是UDCA對膽汁酸腸肝循環(huán)的動態(tài)機(jī)制研究鮮有報(bào)道。針對此問題，上海市第六人民醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心賈偉課題組張?jiān)旗o博士進(jìn)行了詳細(xì)深入地研究，觀察了UDCA對膽汁酸腸肝循環(huán)的動態(tài)影響并深入研究了其中的機(jī)制。該研究結(jié)果于近日發(fā)表在藥理學(xué)經(jīng)典期刊 British Journal of Pharmacology上 (https://doi.org/10.1111/bph.14705)。主要發(fā)現(xiàn)UDCA在結(jié)合了甘氨酸或?；撬嵋院罂梢砸种颇c道FXR信號通路，回腸末端膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（鈉離子依賴膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，apicalsodium dependent bile acid transporter, ASBT）表達(dá)升高，促進(jìn)膽汁酸的腸道重吸收，同時(shí)腸道FXR信號通路下游的信號分子成纖維細(xì)胞生長因子15/19 (fibroblast growthfactor 15/19, FGF15/19) 表達(dá)降低，低水平的FGF15/19加強(qiáng)了肝臟膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)（如膽鹽輸出泵，bile-saltexport pump, BSEP等），并削弱了對膽囊收縮素的抑制，從而加速了腸肝循環(huán)，促進(jìn)膽汁酸經(jīng)糞便排泄，減小膽酸池。該研究證明UDCA對于維持膽汁酸動態(tài)平衡發(fā)揮了重要作用，補(bǔ)充了人們對于熊去氧膽酸藥理學(xué)機(jī)制的認(rèn)識，為膽汁酸代謝的相關(guān)研究提供了新思路。
熊去氧膽酸的其它藥理作用
1、置換毒性膽汁酸
膽汁淤積在肝臟達(dá)到一定的毒性濃度，會導(dǎo)致壞死、凋亡、纖維化甚至肝硬化。連續(xù)服用UDCA (13-15mg/kg/day)，結(jié)合型UDCA會成為血清、肝、膽汁中的主要膽汁酸成分，這使得原本疏水性、毒性較強(qiáng)的內(nèi)源性膽汁酸被親水性強(qiáng)的UDCA替代。
2、細(xì)胞保護(hù)
UDCA的細(xì)胞保護(hù)作用表現(xiàn)為膜穩(wěn)定性和抗凋亡。這可能是由于UDCA和結(jié)合型UDCA可以分別結(jié)合在細(xì)胞膜的不同區(qū)域，結(jié)合型UDCA貼覆在細(xì)胞膜表面，非結(jié)合型UDCA插入細(xì)胞膜的非極性域，以此共同起到穩(wěn)定、保護(hù)細(xì)胞膜的作用，有效抵抗疏水性膽汁酸的破壞作用。除此之外，在多項(xiàng)體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)UDCA有抗凋亡的作用。UDCA和不同的促凋亡物質(zhì)一起加入肝細(xì)胞和非肝細(xì)胞中進(jìn)行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)可以抑制50%-100%的細(xì)胞凋亡。另外還發(fā)現(xiàn)UDCA可以降低線粒體膜通透性，這可能是UDCA抗凋亡的其中一個(gè)重要原因。
3、免疫調(diào)節(jié)
PBC或原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosingcholangitis, PSC)患者的肝細(xì)胞膜和胞漿中均會表達(dá)主要組織相容復(fù)合體(majorhistocompatibility complex, MHC)，而UDCA的使用可以減少它的表達(dá)。另外，UDCA可以激活糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoidreceptor, GR)。臨床上使用UDCA后，發(fā)現(xiàn)UDCA還可以抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IgM、IgG和IgA，并通過抑制單核細(xì)胞釋放炎癥因子來緩解免疫反應(yīng)。
4、促進(jìn)膽汁分泌
UDCA可以改善 Cl-/HCO3- 協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體AE2 (anionexchanger 2, AE2)的功能和表達(dá)，它是負(fù)責(zé)膽管膽汁外流的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)體。除此之外，UDCA還可以上調(diào)肝細(xì)胞毛細(xì)膽管測膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，如BSEP，MRP2，從而促進(jìn)氨基結(jié)合型、葡萄醛酸型、硫酸型膽汁酸的外流。
熊去氧膽酸的臨床應(yīng)用
1、原發(fā)性膽汁性膽管炎
1987年，Poupon等報(bào)道了UDCA可用于治療PBC，隨后，這一發(fā)現(xiàn)陸續(xù)被世界各地的科學(xué)團(tuán)隊(duì)證實(shí)。UDCA可以改善PBC患者的生化指標(biāo)，延緩疾病的病理進(jìn)展，推遲食管靜脈曲張的發(fā)生，降低肝移植率。
2、膽石癥
UDCA可以溶解膽固醇結(jié)石并預(yù)防慢性膽囊炎、膽絞痛、胰腺炎和阻塞性黃疸的發(fā)生。相對于腹腔鏡膽囊切除術(shù)，UDCA是非手術(shù)溶石的安全有效的方法。在膽結(jié)石患者中，服用6周UDCA可以明顯改善膽囊平滑肌的收縮功能。
3、非酒精性脂肪性肝病
對于UDCA治療非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fattyliver diseas, NAFLD)的效果目前尚有爭議，比較一致的結(jié)論是認(rèn)為UDCA可以改善NAFLD患者的生化指標(biāo)，ALT、AST、GGT等，且與維生素E、多烯卵磷脂、水飛薊素、甘草酸等聯(lián)合使用的降酶效果比單獨(dú)使用更好。然而，對于UDCA是否能改善肝組織病理學(xué)的結(jié)論并不一致。一項(xiàng)研究表明服用UDCA可以明顯降低脂肪性炎癥，而另外兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑組對比，服用UDCA后對非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis, NASH) 患者的肝細(xì)胞氣球樣變及炎癥并沒有明顯改善。
4、結(jié)腸癌
一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用UDCA的患者結(jié)腸腺瘤發(fā)病率降低，息肉減小，腺瘤復(fù)發(fā)率降低，并且結(jié)腸上皮細(xì)胞增殖減少。另外兩項(xiàng)對于潰瘍性結(jié)腸炎合并原發(fā)性硬化性膽管炎患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，服用UDCA與異型增生的減少相關(guān)。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，UDCA可以降低結(jié)直腸腺瘤術(shù)后的復(fù)發(fā)率，尤其是對于高度不典型增生患者的腺瘤復(fù)發(fā)率降低更明顯。
基于熊膽的藥用價(jià)值，亞洲各國千百年來一直有殺熊取膽的傳統(tǒng)，然而殺戮導(dǎo)致黑熊數(shù)量急劇減少，亞洲黑熊已被列為瀕危物種之一。之后，人們采用了“活熊取膽”的方式，但這種方法過于殘忍，遭到各動物保護(hù)組織的強(qiáng)烈反對。關(guān)于天然熊膽是否是中醫(yī)臨床必須使用的藥材一直是一個(gè)備受關(guān)注的話題，我們相信，隨著針對熊膽藥理成分的深入和系統(tǒng)的分析研究，醫(yī)藥界將會尋找和開發(fā)出安全、有效、質(zhì)量可控的熊膽化學(xué)替代品。